Възникващата роля на GLP-1 RAS при болестта на Паркинсон
САЩ Pharm . 2025;
Резюме: Болестта на Паркинсон (PD) е прогресивно невродегенеративно разстройство, което произтича от дефицит на допамин. С напредването на заболяването пациентите изпитват както двигателни, така и немоторни симптоми. Понастоящем наличните терапии са полезни само за симптоматичен контрол и са склонни да губят ефикасност с напредването на времето; Въпреки това, възникващите данни както от предклиничните проучвания на животни, така и от клиничните изпитвания на фаза II показват ползи от глюкагоноподобни пептидни рецепторни рецепторни агонисти при спиране на прогресията на PD. В допълнение, се провеждат повече проучвания на фаза II и фаза III за по -нататъшна оценка на ролята на тези агенти при управлението на болестта.
Болестта на Паркинсон (PD) е невродегенеративно състояние, което е свързано предимно с дегенерацията на допаминергичните неврони в субстанцията Nigra. Това води до дефицит на допамин, което води до неволни, неконтролируеми движения, включително тремор, мускулна скованост и трудност с баланса и координацията. PD се счита за прогресиращо заболяване, тъй като симптомите се влошават с течение на времето. 1.2 Близо 1 милион лица в Съединените щати имат PD, като около 90 000 нови случая са диагностицирани всяка година. Въпреки че типичната възраст на диагнозата е между 55 и 65 години, всеки може да бъде изложен на риск от развитие на PD. Въпреки че точната етиология остава неясна, широко се смята, че PD е резултат от комбинация от генетични и фактори на околната среда. Допълнителните фактори за допринасяне включват стареене и избор на начин на живот. 2
Поради това, че PD предимно е заболяване, свързано с изчерпване на допамин, текущите терапии се фокусират върху препълване, имитиране или предотвратяване на разграждането на този невротрансмитер. Тези подходи осигуряват симптоматично облекчение на пациентите с PD чрез облекчаване на неволни движения. Въпреки това, като се има предвид прогресивният характер на PD, симптомите са склонни да се влошават въпреки лечението и с течение на времето съществуващите терапии започват да губят ефикасност, дори при повишени дози. Обещаващите предварителни данни предполагат, че агонистите на рецепторите на глюкагон пептид-1 (GLP-1 RAS) имат невропротективен ефект срещу PD, което потенциално забавя прогресията на PD и помага на пациентите да поддържат двигателната си функция.
Клинично представяне
Клиничното представяне на PD обикновено се категоризира в две основни групи: двигателни симптоми и немоторни симптоми. Таблица 1 предоставя примери за двата различни типа симптоми.
Най -честите симптоми, присъстващи в PD, са двигателните симптоми. Всъщност клиничната диагноза на PD изисква наличието на брадикинезия, придружена от поне един друг двигателен симптом, като тремор в покой, мускулна твърдост или постурална нестабилност. 2
По принцип двигателните симптоми постепенно се влошават с течение на времето. В ранните етапи тремор в един горен край в покой, като движение на хапчета, често е основното оплакване. Пациентите също могат да имат проблеми с издигането от стол, да говорят тихо или да пишат по много малък, тесен начин. С напредването на болестта много двигателни симптоми се изместват от засягането на едната страна на тялото към двете страни, въпреки че едната страна може да остане по -силно засегната. Постуралната нестабилност, която е по -често срещана в напредналите етапи на PD, е един от най -предизвикателните симптоми, тъй като значително увеличава риска от падане. Пациентите могат да развият паркинсонова походка, характеризираща се с поза напред и да предприемат малки, но бързи стъпки, което също увеличава риска от падане. 1
Немоторните симптоми са отделна категория симптоми, които пациентите с PD могат да изпитат, които не влияят на движението, но все още са отрицателно въздействащи. Това включва влошаване на психичното здраве, проблеми с паметта, сензорни проблеми и усещания за болка. Важно е доставчиците постоянно да проверяват и оценяват както двигателните, така и немоторните симптоми, за да коригират по подходящ начин терапиите. 2
Лечение
За съжаление, най -голямото притеснение от настоящата терапия е, че няма ефикасни лечения за забавяне или спиране на прогресията на заболяването. 3 Различни лекарства, хирургични интервенции, терапии и модификации на начина на живот имат за цел да подобрят двигателните и немоторните симптоми, за да подобрят качеството на живот при пациенти с PD. 1 Лечението трябва да се започне, когато болестта започне да пречи на дейностите на ежедневния живот, заетостта или качеството на живот. 2
Levodopa остава основата за лечението на PD и се нарича златен стандарт. Той осигурява най -ефективното симптоматично лечение на PD и може да се използва или като монотерапия, или в комбинация с други средства. Levodopa предлага значителни ползи от двигателната функция, независимостта, качеството на живот и продължителността на живота; Въпреки това, терапевтичните му ефекти в крайна сметка се износват и дори могат да причинят двигателни усложнения, като колебания и дискинезии. 4 За да се контролира по-нататъшното PD, могат да се инициират терапии за добавки, включително допаминови агонисти (DAS), инхибитори на моноамино оксидаза В (MAO-B), катехол- The -Метилтрансфераза (COMT) инхибитори и амантадин. 2
DAS включва два вида, Ergot и Nonergot и те работят чрез стимулиране на допаминови рецептори. Nonergot DAS включва апоморфин, прамипексол, ропинирол и ротиготин. Те са ефективни като монотерапия при по-млади пациенти и тези с леко до умерено PD. Те могат да се използват и като допълнение към Леводопа, за да се намали времето за „изключване“ при пациенти с двигателни усложнения. 2 Тези средства са полезни срещу дискинезия, дистония и двигателни колебания, но носят по -висок риск от немоторни странични ефекти, като сънливост, постурална хипотония, периферни отоци и невропсихиатрични проблеми, в сравнение с леводопа. 3 DAS трябва да се използва консервативно при по -възрастни пациенти или пациенти с когнитивни проблеми или деменция, поради повишената вероятност от развитие на непоносими неблагоприятни ефекти. 2
Ergot DAS включва каберголин, бромокриптин и перголид. Те са като Nonergot DAS, тъй като помагат при дискинезия и колебания на двигателя, но използването им е ограничено поради сърдечните странични ефекти, включително фиброза и ограничителни промени в сърдечните клапани. 3
COMT инхибитори като ентакапон, опикапон и толкапон и MAO-B инхибитори, като селегилин, расагилин и сафанамид, работят чрез повишаване на продължителността на действието на леводопа с инхибиране на съответните им ензими. 3 Те са полезни терапии за добавки за намаляване на двигателните колебания при пациенти, лекувани с Карбидопа/Леводопа. 2
Амантадин е лекарство с несигурен допаминергичен механизъм, който служи като алтернатива на леводопа при по -млади пациенти с видни тремори и риск от дискинезия. Той е определен за евентуално полезен за лечение на двигателни симптоми. Полезно е при лечение на дискинезии, въпреки че е доказано, че е неефективен за лечението на двигателните колебания. 3 Амантадин най-често се използва допълнително за управление на индуцирана от Леводопа дискинезия и при пациенти, които изпитват „изключени“ епизоди. 2
Други лекарства, които могат да се използват в PD, са антихолинергични лекарства. Бенцтропин и трихексифенидил се считат за ефективни срещу тремор и понякога дистонични симптоми; Тяхната употреба обаче е ограничена поради развитието на нетърпими антихолинергични нежелани събития, включително объркване, сънливост, нарушение на паметта, сухота в устата, запек и визуални промени. Антихолинергичните лекарства трябва да се избягват при пациенти в напреднала възраст, пациенти с съществуващи когнитивни дефекти и такива с дисфагия. 2
T2DM и pd
Заявният диабет тип 2 (T2DM) е идентифициран като важен рисков фактор за развитието на PD. Скорошен мета-анализ разкри, че пациентите с T2DM имат 34% по-висок риск от развитие на PD в сравнение с пациенти с недиабетици. 5 Смята се, че инсулиновата резистентност е решаващ основен механизъм, който свързва тези две заболявания. Инсулинът играе основна роля за поддържането на мозъчната хомеостаза и регулирането на неговите физиологични функции. Следователно се смята, че мозъчната инсулинова резистентност допринася за невропатологичните процеси, участващи в PD. Наличието на инсулинова резистентност е свързано с митохондриалната дисфункция, прекомерното производство на реактивни видове кислород и повишена агрегация на A-синуклеин. 6 Освен това, инсулиновата резистентност може да доведе до дегенерация на допамин и да наруши метаболизма на глюкозата в няколко мозъчни региона, като допълнително изостря прогресията на PD. 7
GLP-1 RAS и PD
GLP-1 RAS традиционно се използват при лечението на T2DM. Наскоро използването им се разшири до по -широки показания поради доказаните им ползи при различни състояния, включително сърдечно -съдови заболявания, бъбречни заболявания и затлъстяване. Понастоящем изглежда, че има поддържащи данни, че GLP-1 RAS може да има полезни резултати при невродегенеративни заболявания като PD. В допълнение към подобряването на инсулиновата резистентност, хипотезираният механизъм в прогресията на PD, in vitro и in vivo изследва, че GLP-1 RAS може да инхибира много пътища, присъстващи в патогенезата на PD. 7 Тези пътища са показани в Фигура 1 . Освен изпитвания за животни, има клинични данни, които поддържат невропротективните свойства на GLP-1 RAS. Едно кохортно проучване показва, че пациентите с диабет, използващи GLP-1 RAS, имат по-малка вероятност от развитие на PD в сравнение с тези, които използват други лекарства за понижаване на устната глюкоза. 8 Освен това, малък брой животински и клинични изпитвания подчертават ползите от отделните GLP-1 RAS, включително ексенатид и ликсисенатид. 7
GLP-1 RA изследвания на животни
Предклиничните проучвания на животни предполагат, че GLP-1 RAS има потенциал да засили автофагията, да предпазва от митохондриалния стрес, да засили производството на допамин, да намали загубата на невроните и терминалната денервация и да подобри двигателната функция. Някои нови GLP-1 RAs, като PT302 и PT320, имат данни, които показват, че те могат да намалят индуцираната от леводопа дискинезия и допаминергична дегенерация, което предполага потенциал за синергична терапия с леводопа. Проучванията също така предполагат, че полуглутидът, ликсенатидът и лираглутидът могат да бъдат по -полезни в сравнение с ексенатида, особено при възстановяване на синтеза на допамин и предотвратяване на допаминергична дегенерация. 7
Есенатид и PD
Exenatide е първият GLP-1 RA, одобрен от FDA. Той се получава от Exendin-4, намира се в слюнката на чудовището на Гила. 9 Потенциалната му роля в PD е разкрита, след като проучвания на животни показват, че ексенатидът е кръстосал кръвно-мозъчната бариера в моделите на гризачи и упражнява невропротективни ефекти. 10 Има две клинични проучвания, които оценяват ефикасността на ексенатида при забавяне на прогресията на PD.
Първото клинично изпитване беше рандомизирано, едно-сляпо, проучвателно изпитване, което оцени ролята на ексенатида в 44 участници при допаминергично лечение с ефекти на износване. От тях 20 са назначени да получават 5 mcg подкожен ексенатид два пъти дневно в продължение на 1 месец, последван от 10 mcg два пъти дневно в продължение на 11 месеца, докато 24 са поставени в контролната група. Основната крайна точка беше промяната от изходното ниво в Обществото за разстройство на движението-унифицирано скалата за оценка на болестта на Паркинсон (MDS-UPDRS), част 3 оценява за 12 месеца. MDS-UPDRS Част 3, скала от 132 точки, измерва паркинсоновото двигателно нарушение, като по-високите резултати показват функция за влошаване. На 12 месеца пациентите, получаващи ексенатид, имат средно подобрение от 2,7 пункта, докато контролната група има среден спад от 2,2 пункта, което показва статистически значима разлика от 4,9 пункта (95% CI, 0,3-9,4; P = .037). След 2-месечна фаза на измиване, в която се провежда терапия с ексенатидна, двигателните ползи се поддържат при проследяване; Беше отбелязано обаче, че няма значително въздействие върху други аспекти на PD, като немоторни симптоми или качество на живот. 10
Второто клинично изпитване беше рандомизирано, двойно-сляпо проучване, оценяващо ползите от ексенатида при 60 участници. В този случай 31 участници бяха назначени да получават 2 mg подкожен ексенатид веднъж седмично, докато 29 участници бяха назначени в контролната група. Подобен метод на този на първото проучване е използван, при който пациентите са на терапия в продължение на 48 седмици, последвано от 12-седмичен период на измиване. Основният резултат беше промяната в оценките на MDS-UPDRS част 3. Резултатите показват, че пациентите, получаващи ексенатид, имат положителен ефект. По -конкретно, пациентите на ексенатид имат средно подобрение от 2,3 пункта за 48 седмици, докато контролната група има среден спад от 1,7 пункта, с разлика от –4,3 точки (95% CI, –7,1 до –1,6; P = .0026). Ползите от терапията с ексенатидна терапия се запазват след 12-седмичния период на измиване, при което пациентите на ексенатид имат значително задържане на двигателната функция в сравнение с контролната група. Неблагоприятните ефекти, характерни за GLP-1 RAS, се наблюдават при подобни честоти в това проучване, както беше съобщено по-рано при изпитвания на пациенти с диабет. 11
И двете проучвания помогнаха да се подчертае, че пациентите с моторна функция, поддържана от ексенатид, докато контролната група е влошила двигателната функция в продължение на около 1 година, което показва, че ексенатидът има известна полза от забавянето на прогресията на PD.
Ликсисенатид и PD
Ликсисенатидът е друг GLP-1 RA, посочен за лечение на T2DM. Има само едно клинично изпитване за Lixisenatide в PD, оценявайки нейната ефикасност при забавяне на прогресията на двигателните увреждания при пациенти в ранен етап над 12 месеца, последвано от период от 2-месечно измиване. Проучването е рандомизирано, двойно-сляпо проучване, което анализира 156 пациенти, лекувани с допаминергична терапия. Това проучване включва 78 пациенти, които са получавали 10 MCG подкожен ликсисенатид веднъж дневно в продължение на 14 дни, последвани от 20 MCG веднъж дневно до края на 12-месечния период и 78 пациенти, които са получили плацебо. Резултатите показват, че ликсисенатидът не причинява значителни промени в резултата MDS-UPDRS. За разлика от това, в групата на плацебо резултатите се увеличават с приблизително 3 точки. Тази констатация предполага, че Lixisenatide предлага някои невропротективни ползи, тъй като резултатите от MDS-UPDRS остават стабилни в сравнение с влошаващите се резултати в групата на плацебо; Използването на ликсисенатид обаче е свързано с повече стомашно -чревни странични ефекти. Освен това, изпитването не успя да потвърди подобренията на немоторните симптоми с ликсисенатид. Едно ограничение по отношение на това проучване е, че той включва участници с ранни етапи на PD, така че докато данните предполагат, че ликсисенатидът може да забави прогресията на заболяването, приложенията са ограничени до пациенти в ранните етапи. 12
Ролята на фармацевта
Фармацевтите могат да играят основна роля в обучението на пациенти с PD относно ролята на настоящите терапии за лечение на двигателни и немоторни симптоми, както и за подпомагане на откриването или управлението на страничните ефекти на PD терапиите, като индуцирани от леводопа дискинезии. Те могат също така да съветват различни нефармакологични лечения, които могат да се възползват от пациенти с PD, включително упражнения за подобряване на баланса, гъвкавостта и двигателната координация. 13
Въпреки че доказателствата сочат, че GLP-1 RAS може да има невропротективни свойства и да забави прогресията на заболяването, това се основава на няколко малки проучвания на фаза II. По -голямо изпитване на фаза III, включващо стотици или хиляди пациенти, би било идеално за потвърждаване на тези ползи. По-специално, няколко текущи клинични изпитвания от фаза II и фаза III изследват ефектите на ексенатид, екседендин-4, полуглутид и две нови лекарства-PT320 и NLY01-на прогресията на PD. 7 Фармацевтите трябва да бъдат усърдни да бъдат в крак с възникващите предимства на GLP-1 RAS, особено в нови индикации като PD, и да следват издания на нови клинични данни, които по-уверено подчертават ролята на GLP-1 RAS в PD. Междувременно те могат също да повишат осведомеността за съществуващите клинични данни от малки проучвания, като помагат на пациентите с PD да имат по -задълбочено разбиране на бъдещите налични терапии.
Заключение
Прогресивният невродегенеративен характер на PD е един от най -предизвикателните аспекти в управлението на PD. Докато настоящите терапии често са ефективни по време на започване, те са склонни да губят ефикасност с течение на времето и осигуряват само контрол на симптомите, без да се справят с основния прогресиращ характер на заболяването. GLP-1 RAS, като ексенатид и ликсисенатид, показаха ползи за справяне с патологията на PD при изследвания на животни и клинични изпитвания от фаза II, спиране на прогресията и забавяне на влошаването на симптомите. Това би била уникална характеристика, която, ако бъде потвърдена чрез изпитвания от фаза III, може да окаже значително влияние върху клиничното управление на PD. Фармацевтите трябва да бъдат актуализирани за възникващите данни за клиничните изпитвания, за да обучават пациентите за потенциалната роля на GLP-1 RAS в PD и да дават препоръки на доставчиците на здравни услуги за подобряване на грижите за пациентите.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национален институт за стареене. Болест на Паркинсон: причини, симптоми и лечение. www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024.
2. Koch JM, Dashtipour K, Chen JJ. Болест на Паркинсон. В: Dipiro JT, Yee GC, Haines St, et al, eds. Фармакотерапията на Dipiro: патофизиологичен подход . 12 -то изд. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill; 2023.
3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al. Международно общество за разстройство на Паркинсон и движение, основано на доказателства, преглед на медицината: Актуализация на лечението на двигателните симптоми на болестта на Паркинсон. MOV DISORD. 2018; 33 (8): 1248-1266.
4. Olanow C, Schapira av. Болест на Паркинсон В: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al, eds. Принципите на вътрешната медицина на Харисън . 21 -во изд. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill Education; 2022.
5. Komici K, Femminella GD, Bencivenga L, et al. Диабет захарен и болест на Паркинсон: систематичен преглед и мета-анализи. J Parkinson Dis. 2021; 11 (4): 1585-1596.
6. Ruiz-Pozo VA, Tamayo-Trujillo R, Cadena-Allauri S, et al. Молекулярните механизми на връзката между инсулиновата резистентност и патогенезата на болестта на Паркинсон. Хранителни вещества. 2023;
7. Kalinderi K, Papaliagkas V, Fidani L. GLP-1 рецепторни агонисти: ново лечение при болестта на Паркинсон. Int j mol sci. 2024;
8. Brauer R, Wei L, Ma T, et al. Лекарства за диабет и риск от болест на Паркинсон: кохортно проучване на пациенти с диабет. Мозък. 2020;
9. Triplitt C, Chiquette E. Exenatide: от чудовището на Гила до аптеката. J Am Pharm Assoc . 2006; 46 (1): 44-55.
10. Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, et al. Есенатид и лечение на пациенти с болест на Паркинсон. J Clin Invest. 2013;
11. Athauda D, Maclagan K, Skene SS и др. Есенатид веднъж седмично срещу плацебо при болестта на Паркинсон: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Ланцет. 2017; 390 (10103): 1664-1675.
12. Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al. Изпитване на ликсисенатид при ранна болест на Паркинсон. N engl j с. 2024; 390 (13): 1176-1185.
13. Фондацията на Паркинсон. Упражнение. www.parkinson.org/living-with-parkinsons/treatment/exercise. Accessed September 15, 2024.
Съдържанието, съдържащо се в тази статия, е само за информационни цели. Съдържанието не е предназначено да бъде заместител на професионалните съвети. Разчитането на всяка информация, предоставена в тази статия, е само на ваш риск.
