Базирана на инкретин фармакотерапия за намаляване на риска от рак на простатата
US Pharm. 2024;49(6):HS11-HS16.
РЕЗЮМЕ: Въпреки сравнително ниската смъртност, преживяемостта при рак на простатата (PCa) намалява значително с метастази. Конвенционалните методи на лечение като андрогенна депривационна терапия и антинеопластична терапия не винаги постигат оптимални резултати. Рисковите фактори за развитие на PCa включват инсулинова резистентност и метаболитен синдром. Базираната на инкретин фармакотерапия, добре установен подход за управление на диабет и затлъстяване, може да бъде полезна при PCa и да смекчи настоящите терапевтични предизвикателства. Лечението с агонисти на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор и инхибитори на дипептидил пептидаза-IV може да намали риска от PCa, да инхибира прогресията на заболяването или да заобиколи терапевтичната резистентност чрез подобряване на цялостното метаболитно здраве, повишаване на чувствителността към антиандрогенни агенти и усилване на ефикасността на антинеопластични лекарства.
През последното десетилетие употребата на базирани на инкретин фармакотерапии като глюкагон-подобен пептид-1 рецепторни агонисти (GLP1RA) и инхибитори на дипептидил пептидаза-IV (DPP-IVi) за насърчаване на загуба на тегло и подобряване на гликемичния контрол рязко нарасна. 1.2 В момента три GLP1RA са одобрени от FDA като средства против затлъстяване: лираглутид (Saxenda), семаглутид (Wegovy) и тирзепатид (Zepbound). Тези и други GLP1RA лекарства сигнализират мозъчни области, които регулират храненето, като хипоталамуса и задния мозък, за намаляване на приема на храна, апетита и глада. 3 В стомашно-чревния (GI) тракт те насърчават пълнотата и ситостта, като забавят изпразването на стомаха и намаляват чревната подвижност. 3 Като инкретинови миметици, те също насърчават глюкозната хомеостаза чрез увеличаване на стимулираната от панкреаса глюкоза секреция на инсулин (GSIS) и намаляване на секрецията на глюкагон. 3 За разлика от GLP1RA, DPP-IVi са неутрални по отношение на теглото (т.е. не насърчават загуба на тегло). 4 DPP-IVi предотвратява разграждането както на GLP-1, така и на глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептид от вездесъщия ензим DPP-IV. 4 В резултат на това нивата на циркулиращия GLP-1 и стомашния инхибиторен полипептид се повишават, за да се насърчи секрецията на инсулин от панкреаса и да се намали хипергликемията след хранене и на гладно. Одобрените от FDA лекарства в този клас включват ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и линаглиптин.
GLP1RA и DPP-IVi също могат да бъдат ефективни при състояния, свързани със затлъстяване и инсулинова резистентност (IR), включително рак на простатата (PCa). 5 PCa включва пролиферация на злокачествени жлезисти клетки (т.е. аденокарцином) в простатната жлеза, мъжки репродуктивен орган, до голяма степен отговорен за производството на семенна течност. 6 PCa е вторият най-често срещан рак при мъжете и петата водеща причина за смърт в световен мащаб. 7 Според Програмата за наблюдение, епидемиология и крайни резултати на Националния институт за рака, 288 300 нови случая на РПЖ са били диагностицирани през 2023 г., което представлява ~15% от всички нови диагнози на рак. 8 През 2020 г. ~3,5 милиона американски мъже са живели с PCa. 8 Смъртността е изключително ниска, като очакваната 5-годишна преживяемост е 97,5%. Преживяемостта обаче намалява значително, ако PCa метастазира, с 5-годишна преживяемост от само 34,1% и ~85% от метастатичните случаи, включващи кост. 8.9
Множество доказателства показват антитуморни ефекти на GLP1RA и DPP-IVi при PCa чрез действия, които подобряват метаболитното здраве и включват сенсибилизация към антиандрогенни агенти и усилване на антинеопластични терапии. 5.10 Някои от най-убедителните доказателства, свързващи базираната на инкретин фармакотерапия с намален риск от РПЖ, идват от наблюдения, че GLP1R се експресира в първични човешки РПЖ тъкани in vitro, като най-високата експресия се наблюдава при злокачествени заболявания, които са чувствителни към андроген (срещу андроген-независими) . единадесет Освен това, лечението с GLP1RA намалява пролиферацията на PCa клетки in vitro и растежа на трансплантирани PCa клетъчни линии in vivo. 12 Тази статия ще обсъди основните механизми за потенциална полза от базираната на инкретин фармакотерапия при PCa.
Патофизиология на РПЖ
Сигнализиране на андроген-зависим андрогенен рецептор (AR): Андрогените като тестостерон и неговият активен метаболит дихидротестостерон (DHT) са стероидни хормони, които регулират развитието, диференциацията и оцеляването на клетките на простатната жлеза чрез свързване с AR. 13 AR е лиганд-зависим ядрен транскрипционен фактор, разположен в цитоплазмата, когато е неактивен. 14 AR сигнализирането се класифицира като геномно или негеномно. 14 С геномно AR сигнализиране, андроген-свързаният (т.е. активен) AR се премества в ядрото, където регулира транскрипцията на целевите гени. 14 Обратно, негеномното AR сигнализиране не изисква свързана с андроген AR транслокация към ядрото и свързване с ДНК. 14 Вместо това, AR сигнализирането се регулира от нестероидни мембранно-свързани и цитозолни ефектори, включително фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/AKT/мишена на бозайник на пътя на рапамицин (mTOR), които се активират от растежни фактори, хемокини и цитокини. 14.15 Въпреки това, AR може да претърпи посттранслационна модификация (напр. фосфорилиране, ацетилиране, метилиране, убиквитиниране) и в крайна сметка да се премести в ядрото, за да регулира генната транскрипция. 14 AKT, серин/треонин киназа, може да служи като връзка между геномно и негеномно AR сигнализиране, което предполага, че компенсира в отговор на селективен натиск. 14 В PCa хиперактивното AR сигнализиране поддържа клетъчния растеж, пролиферация и оцеляване отчасти чрез препрограмиране на митохондриалния метаболизъм, както и чрез активиране на туморогенни вътреклетъчни сигнални каскади. 14,16 Сложното и синергично кръстосано взаимодействие между пътя PI3K/AKT/mTOR и много други пътища на сигнална трансдукция допълнително насърчава прогресията на заболяването и допринася за терапевтичната резистентност. 17
Андроген-независимо AR сигнализиране: PCa може да се развие в андроген-независим PCa или резистентен на кастрация PCa, при който има прогресия на заболяването въпреки серумните нива на тестостерон <20 ng/dL. 18 До 20% от случаите на PCa прогресират до резистентен на кастрация PCa в рамките на 5 години след диагностицирането. 19 Тъй като туморът става по-агресивен чрез адаптивни реакции, той разчита по-малко на AR сигнализиране и повече на алтернативни активирани пътища. 14 С андроген-независимо сигнализиране, геномното сигнализиране се задейства чрез фосфорилиране, медиирано от различни цитоплазмени фактори, включително AKT, и негеномното сигнализиране се насърчава чрез активиране на PI3K/AKT/mTOR пътя. 14.15 Онкогенните адаптации включват хиперактивиране на този път и, в 20% от случаите, загуба на туморния супресор ген фосфатаза и хомолог на тензин, който действа като вратар на PI3/AKT/mTOR пътя чрез дефосфорилиране. 14.17 Допълнителни дерегулирани сигнални пътища, допринасящи за клетъчния растеж, пролиферация, диференциация, трансформация и оцеляване, както и инхибирана апоптоза, включват ядрен фактор капа B, Янус киназа/сигнални трансдюсери и активатори на транскрипция, митоген-активирана протеин киназа (MAPK), транскрипция растежен фактор-бета/майки срещу декапентаплегични, и Wnt. двадесет Освен това, метастатичният PCa е свързан с преобразуването на метаболитни сигнални пътища, управлявани от главните клетъчни енергийни сензори mTOR и AMP-активирана протеин киназа (AMPK). двадесет и едно Докато циркулиращите ракови клетки показват намален mTOR и повишени AMPK активности, тези профили се обръщат след метастатично начало, за да се улесни mTOR-зависимия растеж на тумора. двадесет и едно
Туморна микросреда: PCa туморната микросреда включва ендотелни, епителни, имунни, стромални, неврален гребен и ракови клетки, които освобождават туморогенни хемокини, цитокини, извънклетъчни матрици и ензими, разграждащи матрицата. 22 В допълнение към взаимодействието помежду си, тези клетки взаимодействат с множество разтворими фактори и протеини, за да създадат имуносупресивна мрежа, която допълнително подхранва туморната прогресия и инвазия. 22 Отличителни белези включват хипоксия и свързаното стимулиране на ангиогенните фактори съдов ендотелен растежен фактор и ангиопоетин 1; повишена гликолиза, метаболизъм на лактат, подкисляване и оксидативен стрес; и имуносупресия, която помага на PCa клетките да избегнат клетъчното имунно разрушаване. 22
Метаболитен синдром: Непроменими рискови фактори за PCa включват фамилна анамнеза, етническа принадлежност и възраст. Един основен модифицируем рисков фактор, който нараства в разпространение, е метаболитният синдром (MetS). MetS е съзвездие от съпътстващи заболявания, характеризиращи се с IR, повишена висцерална мазнина, повишено освобождаване на свободни мастни киселини (които нарушават чернодробния инсулинов клирънс) и промени в периферния метаболизъм. Пет критерия определят MetS ( МАСА 1 ), с наличието на три компонента, необходими за диагностика. Аномалиите включват абдоминално затлъстяване, хипертония, ИР, хиперинсулинемия, непоносимост към глюкоза и дислипидемия. MetS повишава риска от развитие на множество здравословни проблеми, включително атеросклеротично сърдечно-съдово (CV) заболяване и диабет тип 2 (T2D). MetS, включително наличието на висцерално затлъстяване, допринася за повишени серумни нива на провъзпалителни адипокини, като интерлевкин-6, фактор на туморна некроза-алфа, С-реактивен протеин, резистин, лептин и макрофагов хемоатрактант протеин-1. 23,24 Намалените нива на адипонектин, интерлевкин-10 и инсулиноподобен растежен фактор (IGF)-1/IGF свързващи протеини и повишеният оксидативен стрес допълнително допринасят за системно възпаление и IR. 25.26 Все повече доказателства показват, че MetS, включително IR, е свързан с повишен риск от РПЖ. 27 Повишеният С-пептид, абдоминалното (или централното) затлъстяване (т.е. увеличена обиколка на талията), анормален адипокинов профил и повишено възпаление (или метафламация) са свързани с по-високи резултати на Gleason, което означава по-лоша прогноза. 28.29 Многовариантният анализ показва, че мъжете с MetS имат двоен относителен риск от развитие на РПЖ, който допълнително се увеличава от наднормено тегло или затлъстяване. 30 Парадоксално, T2D е обратно пропорционална на PCa, като пациентите с диабет показват намален риск от PCa. 31
Ограничения на конвенционалната андрогенна лишаваща терапия
Терапията с лишаване от андроген (ADT), форма на медицинска кастрация, е отличителният подход за забавяне и контролиране на туморния растеж. 32 Лишаването от андроген може да се постигне чрез инхибиране на биосинтеза на андроген или блокиране на AR активирането. ADT е основната терапевтична възможност за високорисков, андроген-чувствителен PCa и обикновено се комбинира с лъчетерапия. 33 Одобрените от FDA средства за ADT, които потискат производството на хормони, включват агонисти на гонадотропин-освобождаващ хормон (напр. гозерелин, бузерелин, трипторелин, леупролид) и антагонисти (напр. дегареликс). 3. 4 И двата класа лекарства понижават тестостерона до нивата на кастрация (<50 ng/dL) чрез инхибиране на лутеинизиращия хормон и фоликулостимулиращия хормон. 35 AR антагонистите (напр. ензалутамид, бикалутамид, абиратерон) напълно блокират сигнализирането на андроген-AR, въпреки че са само незначително полезни, когато се използват като самостоятелно лечение. 32
Въпреки своята ефикасност, ADT има обширен и потенциално сериозен профил на странични ефекти, включително сърдечно-съдови нарушения (напр. коронарна болест на сърцето, инфаркт на миокарда, внезапна сърдечна смърт, инсулт), костни фрактури, метаболитна дисфункция (напр. IR, T2D) и нарушена когнитивна функция. 35 Следователно златният стандарт за лечение на РПЖ е радикалната простатектомия; тази интервенция обаче е придружена от хирургични заболявания, като еректилна дисфункция и инконтиненция. Също така, ADT и AR антагонистите се правят неефективни при резистентни на кастрация PCa. Тези предизвикателства подчертават необходимостта от алтернативни и/или адювантни терапии.
Ползи от инкретин-базираната фармакотерапия при PCa
Плейотропните ефекти на GLP1RA и DPP-IVi имат благоприятно въздействие върху набор от физиологични процеси, някои от които протичат независимо от инсулиновото действие. 36,37 Инкретиновите миметици намаляват телесното тегло, подобряват постпрандиалния глюкозен метаболизъм, увеличават мускулната перфузия, увеличават усвояването на глюкоза от цялото тяло, потискат производството на глюкоза в черния дроб, стимулират противовъзпалителното сигнализиране, намаляват стреса на ендоплазмения ретикулум и индуцират аутофагия. 36 Освен това, тези средства подобряват сърдечната и дихателната функция, намаляват кръвното налягане, подобряват дислипидемията и предотвратяват невродегенерацията. 36-38 Благоприятните инкретин-независими ефекти на DPP-IVi включват антихипертензивни, противовъзпалителни, антиапоптотични и имуномодулиращи действия върху сърцето, бъбреците и васкулатурата. 37 По отношение на риска от РПЖ е наблюдавана обратна връзка между употребата на GLP1RA и DPP-IVi (спрямо други антидиабетни лекарства). 5.39
GLP-1 предизвиква своите ефекти остро чрез повишаване на нивата на вътреклетъчния цикличен AMP и впоследствие активиране на различни протеин кинази, като протеин киназа A (PKA) и AMPK надолу по веригата. 36 Допълнителни низходящи пътища, стимулирани от хронична експозиция на GLP-1, са идентифицирани в множество тъкани, включително панкреас, мускул (скелетен, сърдечен и гладък), черен дроб, васкулатура, бъбрек, мастна тъкан и мозък. 36 В мозъка mTOR и AMPK сигнализирането медиира аноректичния ефект на GLP1RA. 36.40 Потискащият приема на храна ефект на GLP-1 аналога exendin-4 (Ex4; exenatide [Byetta]) изисква активиране на mTOR във вентромедиалния хипоталамус. 40 Фармакологичното инхибиране на гликолизата (т.е. активиране на AMPK) в тази област на мозъка отслабва Ex4-индуцираната анорексия, което показва, че глюкозният метаболизъм и инхибирането на AMPK са необходими за този ефект. 40 Объркващо е, че стимулиращите ситостта дейности на централния mTOR и AMPK отразяват тези, наблюдавани при метастатичен PCa. двадесет и едно
GLP-1 също действа като растежен фактор чрез насърчаване на пролиферацията на бета-клетките на панкреаса, оцеляването и неогенезата чрез действия върху рецептора на епидермалния растежен фактор и активиране надолу по веригата на PKA и PI3K/AKT сигнализиране. 41 Чрез насърчаване на инсулиновата секреция на панкреаса, GLP-1 индиректно стимулира чернодробния глюкозен клирънс и потиска чернодробното производство на глюкоза чрез активиране на PI3K/AKT и AMPK чрез оста черва-панкреас-черен дроб, както и чрез действия в мозъка. 42.43 При лираглутид подобрената инсулинова чувствителност се проявява независимо от загубата на тегло. 44 Тези физиологични срещу патофизиологични ефекти чрез общи сигнални пътища отразяват тъканната специфичност, хетерогенността и сложността на GLP-1 биологията.
Подобрено метаболитно здраве: Промените в начина на живот, които включват редовни упражнения и здравословна диета, могат в достатъчна степен да лекуват или предотвратят MetS и може би да намалят риска от PCa; въпреки това, фармакологичните интервенции осигуряват допълнителна полза. GLP1RA е насочен към множество компоненти на MetS, особено диабет и затлъстяване ( МАСА 1 ). Като инкретинови миметици, те увеличават GSIS от бета-клетките на панкреаса, като подобряват глюкозния толеранс и намаляват плазмената глюкоза. GLP1RA-медиирано потискане на приема на храна и загуба на тегло подобряват свързаната със затлъстяването адипозопатия, възпаление, оксидативен стрес, дислипидемия и глюколипотоксичност. Подобрената ендотелна функция придава CV ползи, които намаляват риска от атеросклеротично CV заболяване, коронарна артериална болест, сърдечна недостатъчност и инсулт. Четири пет
Подобрена ефикасност на ADT: ADT не лекува PCa; по-скоро забавя прогресията на заболяването и дава повече време за лечебни лечения, като лъчетерапия. 46 По ирония на съдбата, един недостатък на ADT е повишеният риск от диабет. 47 Прогнозата за РПЖ също се влошава и рискът от смъртност се увеличава. 47 ДХТ подобрява GSIS и усилва инсулинотропните действия на GLP-1 поради повишен IR и хипергликемия. 48 Адювантното лечение с GLP1RA може да смекчи индуцираните от ADT нарушения в гликемичния контрол. GLP1RA също така упражнява синергични ефекти с използваните в момента антиандрогенни средства, като ензалутамид. Въпреки че този агент като цяло подобрява резултатите за пациентите, той може да загуби ефикасност с течение на времето поради развитието на резистентност. Използването на Ex4 в комбинация с ензалутамид драстично потиска растежа на PCa клетките, при което Ex4 повишава чувствителността към антиандрогенното лекарство чрез инхибиране на AKT и mTOR активирането, както и намаляване на ядрената транслокация на AR. 49
Антинеопластични ефекти: GLP1R, който се експресира в панкреатичните острови, мозъка, стомаха, сърцето и бъбреците, също преобладава в човешката PCa тъкан. GLP1R информационната РНК е обилно експресирана в андроген-чувствителни PCa клетъчни линии, но е по-ниска в андроген-независими PCa клетъчни линии. 12 Използването на Ex4 за лечение на PCa клетки, свръхекспресиращи GLP1R, инхибира клетъчната пролиферация, която се предотвратява от GLP1R антагониста екзендин(9-39)амид и инхибирането на PKA. 50.51 Тези наблюдения предполагат, че антипролиферативният ефект на Ex4 се дължи на активиране на GLP1RA и инхибиране на извънклетъчната свързана със сигнала киназа (ERK)/MAPK. Това явление е най-голямо в андроген-чувствителните PCa клетъчни линии, което вероятно се дължи на повишената експресия на GLP1R. 12 Активирането на GLP1R също инхибира пролиферацията на PCa клетки чрез спиране на прогресията на клетъчния цикъл. 50.51 Освен това, Ex4 сенсибилизира PCa към лъчетерапия. 10 Както при ензалутамид, резистентността може да намали ефикасността на антинеопластичния агент доцетаксел, инхибитор на сглобяването на микротубулите и химиотерапевтичен агент от първа линия за метастатичен РПЖ. Въпреки това, ефикасността на доцетаксел се повишава, когато се използва в комбинация с лираглутид. 52 Комбинираното лечение синергично намалява нивата на фосфорилиран ERK1/2 и AKT, за да спре клетъчния цикъл, да инхибира клетъчната пролиферация, да индуцира апоптоза и да намали жизнеспособността на PCa клетките. 52 Последните открития също предполагат, че GLP1RA са ефективни при метастатичен РПЖ в напреднал стадий, тъй като инхибират пътищата PI3K/AKT/mTOR и ERK/MAPK. 53 В предклинични проучвания с мишки е установено, че Ex4 и антидиабетното лекарство от първа линия метформин намаляват пролиферацията на PCa клетки. 54
Липсва консенсус относно това дали DPP-IVi са полезни или вредни при PCa. Някои доказателства показват намален риск и повишена преживяемост при пациенти с PCa, използващи DPP-IVi, особено в сравнение с други видове рак (напр. на гърдата, на панкреаса). 55 CD26, гликопротеин с присъща DPP-IV активност, е замесен в прогресията на рака и злокачествеността на тумора предимно чрез подобрени Т-клетъчни ефекторни функции. 56,57 Повишените нива на CD26 са силно свързани с лошата прогноза на PCa, а инхибирането на DPP-IV подобрява общата преживяемост без повишен риск от метастази. 55, 57, 58 Други доказателства обаче показват, че DPP-IVi може да потенцира туморния растеж на РПЖ. 59 Инхибирането на CD26/DPP-IV засилва PCa инвазията и метастазите. 60,61 С ADT, DPP-IVi повишава устойчивостта към кастрация. 59 В предклинични проучвания мишките, третирани със ситаглиптин, показват увеличен размер на тумора в сравнение с контролите. 59 Резистентността към ADT вероятно се дължи на регулиране на инсулиноподобния растежен фактор 1, който функционално повишава резистентността към ADT. 62 Освен това, не се наблюдава полза от преживяемостта на DPP-IVi при пациенти с диабет с напреднал РПЖ. 63 Необходими са повече проучвания, за да се определи напълно ефикасността на DPP-IVi при PCa.
Предизвикателства с инкретин-базираната фармакотерапия при PCa
Одобрени от FDA от 2005 г., базираните на инкретин агенти сега се използват рутинно като монотерапия или в комбинирани схеми на лечение. Инкретин-зависимите терапии упражняват изключителни антихипергликемични ефекти отчасти чрез потенциране на GSIS и подобряване на инсулиновата чувствителност. Терапевтичните резултати са допълнително подобрени от други метаболитни и сърдечно-съдови ползи, включително силната активност на GLP1RA, насърчаваща загубата на тегло. 53 Въпреки сравнително благоприятните профили на безопасност, множество и потенциално сериозни странични ефекти, както и противопоказания са свързани с краткосрочната и дългосрочната употреба на лекарства, базирани на инкретин. Рискът от хипогликемия се намалява, когато лекарства на основата на инкретин се комбинират с инсулинови сенсибилизатори, като метформин или тиазолидиндиони. 4,64,65 Въпреки това, рискът се увеличава, когато инкретин-базирани средства се прилагат с инсулин и сулфонилурейни производни, които стимулират секрецията на инсулин от панкреаса, независимо от нивото на серумната глюкоза. 66,67 В този случай се препоръчва намаляване на дозата на сулфонилуреята. 67
GLP1RA: Краткосрочните нежелани реакции на GLP1RA варират от леки до тежки и са предимно стомашно-чревни, включително гадене, повръщане, загуба на апетит, нарушено храносмилане, киселини, коремна болка, запек и диария. 68,69 Допълнителни странични ефекти са болка на мястото на инжектиране (напр. обрив, сърбеж, еритема), дехидратация, главоболие, замайване и назофарингит. 68 Тези неблагоприятни ефекти са зависими от дозата и обикновено отслабват с течение на времето, така че обикновено не се налага спиране на лекарството. 70 Дългосрочните странични ефекти включват повишен риск от панкреатит, рак на панкреаса, карцином на щитовидната жлеза, невроендокринни тумори и остро бъбречно увреждане. 68 Признаците на остър панкреатит включват постоянна, силна коремна болка, която може да бъде и лумбална; трябва да се потърси медицинска помощ. 70 Съответно, GLP1RA са противопоказани при пациенти с панкреатит. 68 Корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност се препоръчва само когато креатининовият клирънс е силно нарушен. 71
DPP-IVi: Честите стомашно-чревни нежелани реакции на DPP-IVi включват гадене, коремна болка и диария. DPP-IVi също са свързани с възпалително заболяване на червата. 72 Допълнителни нежелани реакции са инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, главоболие, артралгия и инфекция на пикочните пътища. 73,74 Сериозните нежелани реакции включват анафилаксия, ангиоедем и синдром на Stevens-Johnson. 73 DPP-IVi са противопоказани при пациенти с реакции на свръхчувствителност към лекарствени форми, диабетна кетоацидоза, диабет тип 1 и панкреатит. 73 Рискът от сърдечна недостатъчност все още не е изяснен. 75,76 При пациенти с бъбречно увреждане са необходими корекции на дозата, за да се сведе до минимум потенциалът за хипогликемия. 73
Ролята на фармацевта
Като доставчици на здравни грижи на първа линия, фармацевтите са добре подготвени да образоват пациентите относно превенцията на РПЖ, включително ползите от редовни, енергични упражнения и консумация на диета с високо съдържание на плодове, зеленчуци и напитки с растителен произход, които съдържат антиоксиданти, намаляващи риска. 77 Алтернативно, диети с високо съдържание на животински и наситени мазнини, както и прекомерно високо съдържание на калций в млечните продукти (2000 mg/ден) са замесени в етиологията на заболяването. 78,79
Фармацевтите могат също така да съветват пациентите как да се справят с предизвиканите от инкретин нежелани реакции, включително когато се препоръчва медицинска помощ. За смекчаване на неблагоприятните стомашно-чревни симптоми фармацевтите могат да препоръчат постепенно повишаване на дозата, диетични модификации (напр. намаляване на размера на храненето, спиране при засищане), повишен прием на фибри и вода, използване на омекотител за изпражненията и леки упражнения. 70 Предпазливо използвани инхибитори на протонната помпа, хистамин H 2 рецепторни блокери и антиеметици са допълнителни опции, както и преминаването към алтернативен агент. 70 GLP1RA се понасят малко по-слабо от DPP-IVi, до голяма степен поради повишеното гадене и подкожния начин на приложение (с изключение на пероралния семаглутид [Rybelsus]), но осигуряват превъзходен гликемичен контрол и загуба на тегло при пациенти с T2D. 80 Въпреки неубедителните доказателства относно тяхното антинеопластично действие, DPP-IVi може да бъде за предпочитане, когато теглото не е проблем, пероралното приложение е желателно или GLP1RA е непоносим. 80 DDP-IVi са по-евтини от GLP1RA, но и двете лекарства са по-скъпи от лекарствата, които не са базирани на инкретин. Точното място на базираните на инкретин агенти във фармакотерапията на PCa остава да бъде изяснено.
ПРЕПРАТКИ
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Тенденции в употребата на глюкагон-подобен пептид 1 рецепторен агонист, 2014 до 2022 г. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A, et al. Съвременни тенденции в предписването на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 в контекста на предупрежденията на Американската администрация по храните и лекарствата за риск от сърдечна недостатъчност. Am J Cardiol. 2020; 125 (10): 1577-1581.
3. Дракър DJ. Физиологията на GLP-1 информира фармакотерапията на затлъстяването. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Gilbert MP, Pratley RE. GLP-1 аналози и DPP-4 инхибитори при терапия на диабет тип 2: преглед на клинични изпитвания. Front Endocrinol (Лозана). 2020; 11: 178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et al. Потенциални превантивни свойства на GLP-1 рецепторни агонисти срещу рак на простатата: национално кохортно проучване. Диабетология . 2023;66(11):2007-2016.
6. Сито V. Рак на простатата. в: Salem Press Енциклопедия на здравето. Начални изследвания [база данни]; 2022 г.
7. Rawla P. Епидемиология на рака на простатата. Световен J Oncol. 2019; 10 (2): 63-89.
8. Програма за наблюдение, епидемиология и крайни резултати на Националния институт по рака. Факти за ракови заболявания: рак на простатата. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK и др. Рак на простатата и костите: клинично представяне и молекулярни механизми. Ендокритичен рак. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Exendin-4 подобрява радиационния отговор на рак на простатата. Простата. 2018; 78 (15): 1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG, et al. GLP-1 рецепторът се експресира in vivo от човешки метастатичен рак на простатата. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. Ексендин-4, GLP-1 рецепторен агонист, намалява растежа на рака на простатата. Диабет. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Структура, функция и биология на андрогенния рецептор: от пейката до леглото. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. Роля на PI3K-AKT-mTOR пътя като про-оцеляване сигнализиране и резистентност-медииращ механизъм за терапия на рак на простатата. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et al. Ядреният mTOR действа като транскрипционен интегратор на андрогенния сигнален път при рак на простатата. Genes Dev. 2017; 31 (12): 1228-1242.
16. Мамуни К, Калифатидис Г, Локешвар БЛ. Насочване към митохондриалния метаболизъм при рак на простатата с тритерпеноиди. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Шорнинг BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. Пътят на PI3K-AKT-mTOR и рак на простатата: на кръстопътя на AR, MAPK и WNT сигнализиране. Int J Mol Sci . 2020; 21 (12): 4507.
18. Карантанос Т, Корн ПГ, Томпсън ТК. Прогресия на рак на простатата след терапия с лишаване от андроген: механизми на резистентност към кастрация и нови терапевтични подходи. Онкоген. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Нови и нововъзникващи средства за лечение на резистентен на кастрация рак на простатата. Urol Oncol . 2011; 29 (Допълнение 6): s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et al. Дисекция на основните сигнални пътища по време на развитието на рак на простатата. Рак на простатата . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M, et al. Едновременното насочване на AMPK и mTOR е нова терапевтична стратегия срещу рак на простатата. Рак Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y и др. Напредък в ландшафта и свързаните с него терапевтични цели на микросредата на тумора на простатата. Acta Biochim Biophys Sin (Шанхай). 2023; 55 (6): 956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS, et al. Метаболитен синдром и възпалителни биомаркери: базирано на общността кръстосано проучване в Framingham Heart Study. Diabetol Metab Syndr. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. Секрецията на адипокин от висцерална мастна тъкан е свързана със системно възпаление при затлъстели хора. Диабет. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, et al. Асоциация на плазмените концентрации на интерлевкин-6, С-реактивен протеин, интерлевкин-10 и адипонектин с мерки за затлъстяване, инсулинова чувствителност и глюкозен метаболизъм. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005; 113 (9): 534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Асоциация на метаболитен синдром с инсулиноподобни растежни фактори сред възрастните в САЩ. Ракът причинява контрол. 2009; 20 (8): 1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG, et al. Влиянието на метаболитния синдром и захарния диабет тип 2 върху рака на простатата. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM, et al. Повишените С-пептиди, абдоминалното затлъстяване и абнормният адипокинов профил са свързани с по-високи резултати по Gleason при рак на простатата. Простата . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X, et al. Абдоминално затлъстяване и риск от рак на простатата: епидемиологични доказателства от проучването EPICAP. Oncotarget. 2018; 9 (77): 34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. Метаболитен синдром и рискът от рак на простатата при финландски мъже: популационно проучване. Ракови епидемиолни биомаркери Предишна. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et al. Връзката на диабета с риска от рак на простатата, определена от клинични и молекулярни характеристики. Br J Рак. 2020; 123 (4): 657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, et al. Андрогенни рецепторни антагонисти за лечение на рак на простатата. Ендокритичен рак. 2014; 21 (4): T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB, et al. Как да лекуваме рак на простатата с лишаване от андроген и да минимизираме сърдечно-съдовия риск: терапевтично опънато въже. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Андрогенно действие при функция и заболяване на простатата. Am J Clin Exp Urol . 2018; 6 (2): 62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Андрогенна депривационна терапия и странични ефекти: GnRH антагонистите по-безопасни ли са? Азиатски J Androl . 2021; 23 (1): 3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. Плейотропни ефекти на GLP-1 и аналози върху клетъчното сигнализиране, метаболизъм и функция. Преден ендокринол (Лозана) . 2018; 9: 672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. Плейотропни ефекти на инхибиторите на дипептидилпептидаза-4 върху сърдечно-съдовата система. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. Ефикасност и безопасност на глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти върху телесното тегло и кардиометаболичните параметри при индивиди със затлъстяване и без диабет: систематичен преглед и мета-анализ. Endocr Pract. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Инкретин-базирани лекарства и честотата на рак на простатата сред пациенти с диабет тип 2. Епидемиология. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE, et al. Глюкагоноподобният пептид-1 рецептор във вентромедиалния хипоталамус намалява краткосрочния прием на храна при мъжки мишки чрез регулиране на активността на сензора за хранителни вещества. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. Активиране на GLP-1 рецепторния сигнален път: подходяща стратегия за възстановяване на дефицитна бета-клетъчна маса. Exp Diabetes Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S, et al. Дуоденалното GLP-1 сигнализиране регулира производството на чернодробна глюкоза чрез PKC-d-зависима невросхема. Клетъчна смърт Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE, et al. Острото активиране на централните GLP-1 рецептори засилва действието на чернодробния инсулин и инсулиновата секреция при хранени с високо съдържание на мазнини инсулиново резистентни мишки. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D, et al. Независим от загубата на тегло ефект на лираглутид върху инсулиновата чувствителност при индивиди със затлъстяване и преддиабет. Диабет. 2024; 73 (1): 38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY и др. GLP-1 рецепторни агонисти за лечение на затлъстяване: роля като обещаващ подход. Front Endocrinol (Лозана). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. Преглед на текущите стратегии за интензификация на лечението при пациенти с рак на простатата. Ракови заболявания (Базел). 2023;15(23):5615.
47. Лий Дж, Джованнучи Е, Джеон Дж. Диабет и смъртност при пациенти с рак на простатата: мета-анализ. Springerplus. 2016; 5 (1): 1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et al. Архитектура на андрогенни рецепторни пътища, усилващи инсулинотропното действие на глюкагон-подобен пептид-1 в мъжки В-клетки на панкреаса. Cell Rep. 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y, et al. Ексендин-4 повишава чувствителността на рака на простатата към ензалутамид чрез насочване към активирането на Akt. Простата. 2020; 80 (5): 367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T, et al. Активирането на свръхекспресиран глюкагоноподобен пептид-1 рецептор отслабва растежа на рак на простатата чрез инхибиране на прогресията на клетъчния цикъл. J Изследване на диабет. 2020; 11 (5): 1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A, et al. Влиянието на антидиабетните лекарства върху рака на простатата. Ракови заболявания (Базел). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. Синергични антитуморни ефекти на лираглутид, глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист, заедно с доцетаксел върху LNCaP клетъчна линия на рак на простатата. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z и др. GLP-1 рецепторни агонисти: отвъд техните панкреатични ефекти. Front Endocrinol (Лозана). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T, et al. Комбинираното лечение с ексендин-4 и метформин отслабва растежа на рака на простатата. PLoS One. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R, et al. Влияние на инхибиторите на DPP4 върху преживяемостта на пациенти с рак на простатата, панкреаса и гърдата. Преден онкол. 2020; 10: 405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Дипептидил пептидаза в автоимунната патофизиология. Adv Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ, et al. Експресия на CD26 и CXCR4 в карцином на простатата и нейната връзка с клиничните параметри. J Res Med Sci. 2013; 18 (8): 647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. Асоциация на дипептидил пептидаза 4 инхибитори с риск от метастази при пациенти с диабет тип 2 и рак на гърдата, простатата или храносмилателната система. J Диабетни усложнения. 2017; 31 (4): 687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS, et al. Понижаването на дипептидил пептидаза 4 ускорява прогресията до резистентен на кастрация рак на простатата. Cancer Res. 2018; 78 (22): 6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. Дипептидил пептидаза инхибира злокачествен фенотип на ракови клетки на простатата чрез блокиране на основния сигнален път на фибробластния растежен фактор. Cancer Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y, et al. CD26/дипептидил пептидаза IV регулира метастазите на рак на простатата чрез разграждане на SDF-1/CXCL12. Clin Exp Метастази. 2008; 25 (7): 765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Нововъзникваща роля на IGF-1 при рак на простатата: обещаващ биомаркер и терапевтична цел. Ракови заболявания (Базел) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et al. Многоцентров ретроспективен анализ, изследващ ефекта на инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 върху преживяемостта без прогресия при пациенти с рак на простатата. Cureus. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. Ново комбинирано лечение на диабет тип 2 DPP-4 инхибиране + метформин. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Ефикасност и безопасност на инхибитора на дипептидил пептидаза-4 ситаглиптин, добавен към текущата терапия с пиоглитазон при пациенти с диабет тип 2: 24-седмично, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с паралелни групи. Clin Ther. 2006; 28 (10): 1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. Сулфонилурейните съединения разединяват зависимостта от глюкозата на инсулинотропния ефект на глюкагоноподобния пептид 1. Диабет. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Добавяне на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 към сулфанилурейни препарати и риск от хипогликемия: систематичен преглед и мета-анализ. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Странични ефекти на GLP-1 рецепторни агонисти. Rev Diabet Stud. 2014; 11 (3-4): 202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K, et al. По-краткодействащите глюкагон-подобни пептид-1 рецепторни агонисти са свързани с повишено развитие на гастро-езофагеална рефлуксна болест и нейните усложнения при пациенти със захарен диабет тип 2: ретроспективно съвместимо кохортно проучване на популационно ниво. червата. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. Управление на стомашно-чревните странични ефекти на GLP-1 рецепторни агонисти при затлъстяване: препоръки за клинична практика. Следдипломна мед. 2022; 134 (1): 14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY, et al. GLP-1 рецепторни агонисти при диабетно бъбречно заболяване: настоящи доказателства и бъдещи насоки. Kidney Res Clin Pract. 2022; 41 (2): 136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 и честота на възпалително заболяване на червата сред пациенти с диабет тип 2: кохортно проучване, базирано на населението. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) при лечението на диабет. П Т. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 и риск от артралгия: систематичен преглед и мета-анализ. Диабет Metab. 2017; 43 (6): 493-500.
75. Packer M. Влошаване на сърдечната недостатъчност по време на употребата на DPP-4 инхибитори: патофизиологични механизми, клинични рискове и потенциално влияние на съпътстващи антидиабетни лекарства. JACC Сърдечна недостатъчност. 2018; 6 (6): 445-451.
76. Li L, Li S, Deng K, et al. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 и риск от сърдечна недостатъчност при диабет тип 2: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани и обсервационни проучвания. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH, et al. Диетични антиоксиданти и рак на простатата: преглед. Nutr Рак. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. Ролята на хранителните мазнини в цялата траектория на рака на простатата. хранителни вещества. 2014; 6 (12): 6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al. Калций, млечни храни и риск от злополука и фатален рак на простатата: изследването на диетата и здравето на NIH-AARP. Am J Epidemiol. 2007; 166 (11): 1270-1279.
80. Brunton S. GLP-1 рецепторни агонисти срещу DPP-4 инхибитори за диабет тип 2: единият подход по-успешен ли е или за предпочитане от другия? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM, et al. GLP-1 рецепторни агонисти и намаляване на кардиометаболитния риск: потенциални основни механизми. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018; 1864 (9 Pt B): 2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM, et al. Семаглутид (GLP-1 рецепторен агонист) стимулира покафеняването на подкожните мастни адипоцити и смекчава възпалението и стреса на ендоплазмения ретикулум в висцералните мастни адипоцити на затлъстели мишки. Клетъчна биохимична функция. 2022; 40 (8): 903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Въздействие на глюкагон-подобен пептид-1 рецепторни агонисти върху концентрациите на адипонектин: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87 (11): 4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Ефект на глюкагон-подобни пептид-1 рецепторни агонисти върху циркулиращите нива на лептин и резистин: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Diabetes Res Clin Pract. 2021;177:108899.
85. Дракър DJ. Сърдечно-съдовата биология на глюкагон-подобен пептид-1. Cell Metab. 2016; 24 (1): 15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD, et al. Прозрения за базирани на инкретин терапии за лечение на диабетна дислипидемия. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 159: 34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. Фармакология, физиология и механизми на действие на дипептидил пептидаза-4 инхибитори. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. Глюкагон-подобен пептид 1 рецепторни агонисти: сърдечно-съдови ползи и механизми на действие. Nat Rev Cardiol. 2023; 20 (7): 463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. Глюкагон-подобен пептид-1 предотвратява глюколипотоксичността на бета клетките. Диабетология . 2004;47(5):806-815.
Съдържанието в тази статия е само за информационни цели. Съдържанието не е предназначено да замести професионален съвет. Разчитането на каквато и да е информация, предоставена в тази статия, е единствено на ваш собствен риск.
