Настоящи и нововъзникващи терапии за биполярно разстройство

US Pharm . 2024; 49 (5): 22-34.

РЕЗЮМЕ: Биполярното разстройство (BD) е сложно психично разстройство през целия живот, характеризиращо се с епизоди на мания, хипомания и/или депресия. Засегнатите индивиди често са диагностицирани със съпътстващи заболявания, включително метаболитен синдром и разстройство, свързано с употребата на вещества, а очакваната продължителност на живота е частично намалена от суицидни мисли. Настоящите фармакотерапии, много от които бяха случайно открити, са насочени в достатъчна степен към аберантната невротрансмисия, но водят до неадекватни резултати и причиняват тежки странични ефекти. Разработват се алтернативни лечения с по-малко неблагоприятни ефекти. Някои алтернативни фармакотерапии водят до повторно присвояване на класически лекарства, като кетамин и скополамин. Нефармакологичните лечения помагат на индивидите да развият механизми за справяне, да подобрят придържането към лекарства и да установят стабилизиращи настроението социални ритми.

Биполярното разстройство (BD) е тежко и хронично разстройство на психичното здраве, характеризиращо се с интензивни промени в настроението, които често не зависят от външните обстоятелства. ¹ Настроението варира от еуфория (високо) до депресия (ниско). ¹ Въпреки класификацията си като „разстройство на настроението“, BD също така влияе отрицателно върху познавателните способности и поведението. ² Индивидите с BD могат да изпитват чувство за вина и безполезност, да злоупотребяват с вещества и да обмислят самоубийство, като 25% до 60% от засегнатите лица правят опит за самоубийство и 5% до 20% го следват. ^2-6 Суицидното поведение е по-силно свързано със смесени състояния (т.е. едновременни симптоми на мания и депресия), отколкото с чиста мания или хипомания, което до голяма степен се дължи на увеличеното време, прекарано в депресивно състояние. ^2,7,8 Възможни са психотични събития, включително налудности и халюцинации (свързани повече с биполярна мания). ⁹ Индивидите с BD обикновено проявяват съпътстващи заболявания, включително сърдечно-съдови и метаболитни заболявания (напр. хипертония, дислипидемия, хипертриглицеридемия, инсулинова резистентност, абдоминално затлъстяване), които могат допълнително да увредят изпълнителната функция. ^10-12 Очакваната продължителност на живота обикновено се намалява с поне едно десетилетие. ¹³ Според Depression and Bipolar Support Alliance, организация с нестопанска цел, предоставяща подкрепа за хора с BD и депресия, приблизително 5,7 милиона американци на възраст ≥18 години (~2,6% от населението) са били диагностицирани с BD. ¹⁴ Текущата оценка на Националния институт за психично здраве е малко по-висока от 2,8%. ^{петнадесет} Епидемиологичните данни показват, че BD е еднакво разпределен по пол, етническа принадлежност и географски район (градски срещу селски). ^16,17  

Американската психиатрична асоциация Диагностичен и статистически наръчник за психични разстройства (DSM-5) очертава BD подтипове, включително биполярно I (BD I), биполярно II (BD II) и циклотимия (вж. МАСА 1 ). ¹⁸ Маниен епизод или мания се описва като отделен период на необичайно и постоянно приповдигнато настроение, който продължава най-малко 1 седмица (или по-кратко, ако се налага хоспитализация) и е свързан със значително увреждане, психоза и/или необходимост от хоспитализация. ^5.19 Манийните симптоми включват необичайно повишено настроение (т.е. еуфория, раздразнителност, хиперактивност). ^2.18 Епизодът на хипоманично настроение наподобява мания; обаче има по-кратка продължителност, продължава само 4 дни. ^2,5,18 Хипоманията не е достатъчно тежка, за да причини значително увреждане или да изисква хоспитализация. ² Депресивната симптоматика включва потиснато настроение и емоционално състояние, проявяващо се като анхедония, апатия, тъга, безнадеждност и песимизъм. ⁵ По този начин отличителна черта между BD I и BD II е наличието съответно на маниакално или хипоманиакално състояние. ^{двадесет} Множество скали за класифициране се използват за категоризиране на разстройствата на настроението и избор на подходящи режими на лечение, включително скалата за оценка на депресията на Монтгомъри-Осберг (MADRS) и скалата за оценка на манията на млади хора (YMRS). ^{двадесет и едно} YMRS количествено оценява тежестта на маниакалните симптоми, докато MADRS наблюдава промените в тежестта на депресивните симптоми в отговор на терапията с антидепресанти. ^22,23 Общите оценки на разпространението в САЩ през целия живот (и 12 месеца) са 1,0% (0,6%) за BD I и 1,1% (0,8%) за BD II. ²⁴

Етиология и патофизиология

Етиопатофизиологията на BD остава до голяма степен неизвестна. Вероятно включва сложно взаимодействие на генетични, епигенетични, неврохимични и фактори на околната среда. ²⁵ Замесени са дисбаланси в ключови вътреклетъчни сигнални системи, които регулират настроението и поведението. Повече от 30 нерегулирани гена са свързани с повишен риск от развитие на BD. ^25.26 Тези гени кодират различни невротрансмитерни рецептори (напр. допамин, серотонин), както и регулаторни ензими, участващи в производството на невротрансмитери, разграждането и клетъчната детоксикация (напр. алдехид дехидрогеназа, алкохол дехидрогеназа, моноаминооксидаза, триптофан хидроксилаза). ^{19.25 ч} Нормалните нива на невротрофини, като мозъчен невротрофичен фактор (BDNF), нервен растежен фактор, невротрофин-3 и невротрофин-4, са важни за медииране на невропластичността (т.е. способността на невронните мрежи в мозъка да се адаптират, растат, и реорганизиране чрез структурни и функционални промени). ^27.28 Намаленото серумно ниво на BDNF, протеин, който играе ключова роля в оцеляването и растежа на невроните, невротрансмитерната модулация и невронната пластичност, критични за ученето и паметта, е замесено в развитието на BD. ^29-33 Що се отнася до генетичната предразположеност, децата на единия родител или на двамата родители с анамнеза за BD имат съответно 15% до 30% и 50% до 75% риск сами да развият разстройството. ¹⁴ Други виновници включват митохондриална дисфункция, оксидативен стрес, имунно-възпалителен дисбаланс и компрометирана хипоталамо-хипофизна-надбъбречна ос. ²⁵ Лошото отношение в детството (емоционално насилие, пренебрегване, травма) също е свързано с повишен риск от развитие на BD. ²⁵ Близо 60% от възрастните съобщават за стресов фактор преди маниен или депресивен епизод. ^17.25 Допълнителните рискови фактори включват пренатални и перинатални фактори (т.е. перинатални инфекции, акушерски усложнения), психологически стресори (т.е. житейски събития), злоупотреба с вещества (напр. канабис, опиоиди, транквиланти, стимуланти, успокоителни, кокаин) и медицински съпътстващи заболявания (напр. , синдром на раздразнените черва, астма, затлъстяване, мигрена, множествена склероза). ¹⁷

Диагноза

BD I: Индивидът трябва да преживее поне един маниен епизод, който не може да се отдаде на шизоафективно разстройство, шизофрения, шизофрениформно разстройство, налудно разстройство или друго психотично разстройство. ^18.34 Когато избирате диагностичен код, следните елементи трябва да бъдат изброени последователно: BD I, тип на преживяния епизод, включително тежест (лека, умерена или тежка); психотични характеристики; и състояние на ремисия. ^18.34 Диагностичният код трябва да бъде последван от толкова некодирани спецификатори, колкото се отнасят за текущия или последния епизод. ^18.34

BD II: Индивидът трябва да преживее настоящ хипоманиен епизод или да е преживял такъв преди това. ^18.34 Трябва също да се преживее поне един тежък депресивен епизод, който не се дължи на друго разстройство на настроението. ^18.34 Пациентите с BD II изпитват мъка и ограничения на функционалните способности (напр. социални, професионални) поради преживяната депресия. ^18.34 Въпреки че типът на текущия или най-скорошния епизод, както и спецификациите на тежестта/психотичното/ремисията не са отчетени в диагностичен код BD II, тези характеристики все пак трябва да бъдат посочени в писмен вид след един специфичен диагностичен код (ICD-10 F31.81) . ^18.34

Актуални фармакотерапии

Основните лекарства за BD са стабилизатори на настроението, атипични антипсихотици и антидепресанти ( ТАБЛИЦА 2 ). Въпреки че техните механизми на действие като цяло са неясни, те възстановяват нормалната адренергична, катехоламинергична, допаминергична, гама-аминомаслена киселина-ергична (GABAergic), глутаматергична, хистаминергична, йонна и серотонинергична сигнализация. Безопасността и ефикасността изискват специфични за агента и подтипа на BD режими на дозиране. Въпреки че често се откриват случайно и понякога постигат неоптимални резултати, те показват различни степени на превъзходство спрямо плацебо и/или алтернативни BD лекарства като монотерапия или допълнителна терапия по отношение на облекчаване на тежестта на симптомите (оценено чрез скалите за степенуване на BD) и удължаване на времето до ескалирана интервенция (например хоспитализация). ^35-49 Тревожно е, че дългосрочната употреба на литий, първата линия и крайъгълна поддържаща терапия за биполярна мания, е свързана с намалена бъбречна способност за концентрация, хипотиреоидизъм, хиперкалцемия и хиперпаратироидизъм. ^{петдесет} Ламотрижин (Lamictal) е BD I поддържащо лечение, което се прилага в комбинация с литий при възрастни, изпитващи остри епизоди на BD настроение, тъй като забавя времето до появата. ^47,51,52 Lumateperone (Caplyta), наскоро одобрено от FDA лекарство за BD I и BD II депресия, се различава от другите агенти по своя висок афинитет и връзка с 5-HT2A рецептора, с по-малък афинитет към D2 и алфа-1 адренергичен рецептор. ^53,54 Тази функция води до по-малко странични ефекти (малко или никакво наддаване на тегло, по-малко екстрапирамидни симптоми [EPS]). Lumateperone няма известни противопоказания освен свръхчувствителност към лекарствените съставки; въпреки това пациентите трябва да избягват едновременната употреба с инхибитори или индуктори на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и ако имат умерено до тежко чернодробно увреждане. ⁵⁵

Нововъзникващи лечения

Въпреки ползите си, използваните в момента лекарства могат да предизвикат досадни и потенциално сериозни странични ефекти, които могат да възпрепятстват спазването от страна на пациента и да причинят значителна вреда. Разработват се фармакологични лечения, както и нефармакологични терапии с по-малко странични ефекти и по-голяма поносимост. Те обикновено работят за облекчаване на невротрансмитерната дисфункция, причиняваща болести, нарушен церебрален глюкозен метаболизъм и оксидативен стрес.

Кетамин: Този анестетик, антидепресант и психотомиметичен агент е N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторен антагонист. ⁵⁶ Използва се за резистентна на лечение, униполярна тежка депресия и мисли за самоубийство, ниска доза IV кетамин инфузия като самостоятелно лечение в субпсихеделични дози също като цяло е безопасна и ефективна за резистентна на лечение BD. ^57-64 Антидепресивните действия са насочени към липсата на интерес и удоволствие. ⁶⁵ Неблагоприятните ефекти включват дисоциация, повишен пулс и/или кръвно налягане, главоболие, гадене, безпокойство, промени в зрението и мускулно напрежение; тези ефекти обаче обикновено се понасят добре и обикновено отшумяват в рамките на 2 часа след прилагане. ^59,66 Обикновено дозиран при 0,5 mg/kg, IV кетаминът има бързо начало (~30 секунди) и кратък полуживот на елиминиране (~2-4 часа), но неговият антидепресивен ефект продължава 1 седмица след еднократна инфузия. ⁶³ Лечението има превъзходство спрямо плацебо до 12 дни, като превъзходството в продължение на 1 седмица се наблюдава постоянно при пациенти с BD. ⁵⁷ Пациентите с BD показват промени в глутаматергичната дисфункция и церебралния глюкозен метаболизъм в мозъчните региони, участващи в емоциите и познанието, включително амигдала-сензомоторния път, хипокампуса и префронталния кортекс. ^67,68 В предклинични проучвания с мишки кетаминът подобрява подобно на депресия поведение чрез увеличаване на церебралното усвояване на глюкоза; при хората улеснява глутаматергичната невротрансмисия на префронталния кортекс и възстановява нормалния метаболизъм на глюкозата. ^69-71 Въпреки че няколко настоящи клинични изпитвания съобщават за обещаващи резултати при спешна употреба, са необходими повече за по-нататъшно установяване на поносимостта, безопасността и ефикасността на дългосрочната употреба. Необходими са също допълнителни проучвания за справяне с потенциалните ефекти на отнемане, тъй като кетаминът действа върху мю-опиоидния рецептор. ⁷² Честите интравенозни инфузии на рацемичен кетамин може да са непоносими, така че текущите проучвания оценяват ефикасността на ескетамин, L-изомера на кетамин, спрей за нос (Spravato). ⁷³

Скополамин: Този агент се използва за справяне с следоперативно гадене, болест на движението и хиперсаливация. ⁷⁴ Поради своите антидепресантни свойства, той се изследва като възможност за бързо лечение за намаляване на депресивните симптоми при умерена до тежка BD. ⁷⁵ Антидепресантните действия на скополамин са събрани от наблюдения, че физостигмин, холинестеразен инхибитор, изостря депресивните симптоми и насърчава емоционалната нестабилност при индивиди с BD. ⁷⁶ Скополаминът упражнява противоположни ефекти на тези на физостигмин чрез инхибиране на постганглионарните холинергични рецептори. Като панмускаринов антагонист, скополаминът намалява свръхчувствителността, свързана с депресивните епизоди. ⁷⁷ Констатациите от проучвания, изследващи полезността на IV скополамин при индивиди с шизофрения, са обещаващи и показват потенциал за припокриваща се употреба при BD без сериозни нежелани ефекти. ⁷⁸ В момента е в ход фаза IIb клинично изпитване, изследващо употребата на IV скополамин за лечение на BD. ⁷⁹ Успешните резултати с IV скополамин могат да проправят пътя за домашно приложение като дермален пластир. ⁸⁰

Дексмедетомидин: Това средство (Igalmi) е селективен алфа-2 адренергичен рецепторен агонист с бързо начало на действие и кратък полуживот. ⁸¹ Неговото хипнотично действие е използвано за успешно лечение на лека до умерена възбуда, свързана с BD и шизофрения. ^81-83 Неинвазивната сублингвална формулировка (дози от 120 mg и 180 mg) не проявява допаминергична активност, което предотвратява EPS, като акатизия и дистония; тези неблагоприятни ефекти обикновено се наблюдават при други лечения за остра възбуда (напр. интрамускулни бензодиазепини). ^81,84 Пациенти на възраст ≥65 години или с каквато и да е степен на чернодробно увреждане трябва съответно да се коригира дозата и може да се наложи последващо дозиране след първоначалното приложение. ⁸⁵ Трябва да се избягва едновременната употреба с опиоиди, хипнотици, седативи, анестетици и лекарства, които могат да причинят удължаване на QT интервала, тъй като дексмедетомидин се метаболизира от цитохром P450 2A6 (CYP2A6). ⁸⁵

Рисперидон: Одобрен от FDA през 2023 г. и с търговска марка Rykindo, този инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин е интрамускулна глутеална инжекция веднъж на две седмици, използвана за лечение на шизофрения при възрастни пациенти. ⁸⁶ В момента се проучва като потенциално BD лечение. Injection прилага микросферна технология за доставяне на дългодействаща формула с удължено освобождаване на рисперидон като допълнителна терапия към литий или дивалпроекс, което може да подобри придържането и управлението на разстройството. ^87,88 Индивидите трябва да установят пероралната поносимост към рисперидон, тъй като инжекцията трябва първоначално да се прилага със 7 дни перорален рисперидон. Препоръчваната IM доза е 25 mg на всеки 2 седмици, с титриране до 37,5 mg или 50 mg на интервали от поне 4 седмици. ⁸⁹ Има много предупреждения за рисперидон, като най-тревожното е, че той може да причини смърт при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция, поради повишен риск от неблагоприятни сърдечно-съдови събития, като преходни исхемични атаки и инсулт. ⁸⁹ Допълнителните странични ефекти включват значително наддаване на тегло, тремор и паркинсонизъм. ^89,90 Пациентите трябва да бъдат титрирани по подходящ начин, ако имат бъбречно или чернодробно увреждане и трябва да избягват употреба със силни инхибитори на CYP2D6 и силни индуктори на CYP3A4. ⁸⁷

Когнитивно-поведенческа терапия (CBT): CBT работи на предпоставката, че мислите, настроението и поведението си влияят взаимно и насочва хората да признаят диагнозата си, да преодолеят депресивните епизоди, да възстановят негативните мисли и да разпознаят продромалните симптоми, за да предотвратят рецидив. ^34,101 При пациенти с BD I, добавянето на CBT към стабилизираща настроението фармакотерапия води до по-добро социално функциониране, по-малко симптоми на настроението, по-добри механизми за справяне и намалени колебания в манийните симптоми в сравнение с пациенти, които са лекувани само със стабилизиращи настроението агенти. ¹⁰² Редовното участие в терапевтични сесии може да помогне на пациентите с BD да развият форма на когнитивен контрол върху състоянието си и да предотвратят рецидив.

Междуличностна и социална ритъм терапия (IPSRT): IPSRT се фокусира върху предотвратяване на изблици на заболяването и/или удължаване на интервалите между случаите. ¹⁰³ IPSRT постига това при пациенти с BD чрез подобряване на придържането към лечението, разрешаване на стресови междуличностни ситуации и намаляване на смущенията в социалните ритми (напр. модели на ежедневна рутина и взаимодействия). ¹⁰³ Пациентите с диагноза BD I, които получават IPSRT, живеят по-дълго без рецидив и показват по-последователни социални ритми. ¹⁰⁴

Транскраниална магнитна стимулация (TMS): TMS е неинвазивна, стимулираща мозъка терапия за резистентна на лечение депресия, одобрена от FDA през 2008 г. ¹⁰⁵ TMS администрира бърз токов импулс през намотка, разположена върху скалпа, за да стимулира кортикалната активност и да предизвика невронни потенциали за действие. ¹⁰⁶ TMS може да бъде ефективен при резистентни на лечение BD депресивни епизоди, тъй като ~50% от резистентните на лечение участници в BD реагират благоприятно на лечението с TMS, с допълнителни ~25% с частичен отговор. ¹⁰⁵

Изследователски подход

Калциево-калмодулин-зависими активатори на протеин киназа киназа-2 (CaMKK2): Невронният ензим CaMKK2 регулира биоенергийни, метаболитни и невронни процеси, управляващи когнитивни и поведенчески функции от по-висок порядък, включително настроение, дългосрочна памет и други афективни функции. ⁹¹ Генетичните полиморфизми и миссенс мутациите на CaMKK2 със загуба на функция са свързани с етиопатофизиологията на заболяването. ⁹¹ В предклинични проучвания с мишки, генетичната делеция на CaMKK2 води до биполярно подобно поведение, което се подобрява от литий, което повишава активността на CaMKK2. ⁹² Оксидативният стрес, отличителен белег на BD, се увеличава с тежестта на заболяването. ⁹³ Реактивните кислородни видове, частично получени от повишена липидна пероксидация, се повишават с дефицит на CaMKK2 и са повишени в серума от пациенти с BD. ^94-98 CaMKK2 потиска липидната пероксидация чрез повишаване на активността на транскрипционен фактор, който насърчава експресията на антиоксидантни и детоксикиращи ензими, както и тази на антиоксидантните системи глутатион и тиоредоксин. ^99,100 Следователно активирането на CaMKK2-медиирано сигнализиране показва потенциал като жизнеспособна фармакотерапевтична стратегия.

Предизвикателства с нововъзникващите терапии

Новите терапии имат недостатъци. При кетамин е възможна сънливост, така че хората трябва да се въздържат от евентуално опасни дейности в рамките на 24 часа след лечението. ¹⁰⁷ Употребата на скополамин носи потенциал за припадъци. ¹⁰⁸ При дексмедетомидин пациентите трябва да съобщават за всяко преживяване на слабост, объркване или прекомерно изпотяване в рамките на 48 часа след лечението. ¹⁰⁹ Рисперидон трябва да се използва внимателно по време на бременност и да се избягва по време на кърмене поради опасения, че ще засегне новородените постнатално и ще премине в кърмата. ¹¹⁰ CBT може да накара хората да се чувстват емоционално неудобно, защото включва изследване на потенциално болезнени чувства и преживявания. ¹¹¹ Страничните ефекти на TMS включват дискомфорт и болка в скалпа, главоболие, замаяност и изтръпване, спазми или потрепване на лицевите мускули; тези симптоми обаче обикновено са леки до умерени, подобряват се малко след сесията и намаляват при повторни сесии. ¹¹² Взети заедно, трябва да се даде приоритет на индивидуалната поносимост.

Ролята на фармацевта

Според националното проучване на Националния алианс за психични заболявания от 2012 г. само 53% от хората, на които са предписани лекарства за психично здраве, съобщават за силна връзка с техния фармацевт, като 43% съобщават, че нямат връзка. ¹¹³ Разочароващо е, че 75% от респондентите съобщават, че не са получили ефективна помощ, ръководена от фармацевти, включително мониторинг на безопасността. ¹¹³ Неспазването на медикаментите е основна бариера при лечението, като ~50% от пациентите с BD не се придържат или частично се придържат. ¹¹⁴ Честите неблагоприятни ефекти на основните фармакотерапии са наддаване на тегло, метаболитна дисрегулация, седация/сънливост и сърдечно-съдови проблеми (напр. хипертония, миокарден инфаркт, инсулт). ¹¹⁵ Други допринасящи фактори са сложни режими на дозиране, скептицизъм относно недобре разбрани лекарства, бърз цикличен BD, употреба на вещества и слаб терапевтичен съюз. ¹¹⁶ Фармацевтите трябва редовно да обсъждат терапевтичните спрямо нежеланите лекарствени ефекти, за да насърчат придържането. ¹¹⁷ Точките за консултиране включват нефармакологични стратегии за смекчаване на наддаването на тегло, като промяна на начина на живот (т.е. упражнения, диетични промени, когнитивни интервенции), както и фармакологични лечения за борба с наднорменото тегло/затлъстяването, паркинсонизъм, инсулинова резистентност, хипергликемия, седация, гастроезофагеална рефлуксна болест, и припадъчна активност. ¹¹⁷

Заключение

Индивидите с BD са изправени пред значителна болестна тежест и конвенционалните лечения не винаги постигат оптимални резултати. Нововъзникващите подходи за фармакологично и нефармакологично лечение, които са по-целенасочени, показват обещание по отношение на подобрена ефикасност и поносимост и изглеждат като цяло безопасни.

ПРЕПРАТКИ

1. Gooding D. Биполярно разстройство.; 2023. https://research-ebsco-com.wmcarey.idm.oclc.org/c/57i3iz/viewer/html/nqdbdwa5z5?route=details.
2. Keck PEJ, McElroy SL, Arnold LM. Биполярно разстройство. Med Clin North Am. 2001;85(3):645-661.
3. Strakowski SM, McElroy SL, Keck PEJ, West SA. Суицидност сред пациенти със смесено и маниакално биполярно разстройство. Am J Психиатрия. 1996; 153 (5): 674-676.
4. Dilsaver SC, Chen YW, Swann AC, et al. Суицидност при пациенти с чиста и депресивна мания. Am J Психиатрия . 1994; 151 (9): 1312-1315.
5. Marano G, Traversi G, Nannarelli C, et al. Биполярно разстройство: Симптоми, управление и рискови фактори, Moore NB, изд. Happauge, NY: Nova Science Publishers; 2013.
6. Sublette ME, Carballo JJ, Moreno C, et al. Разстройства при употреба на вещества и опити за самоубийство при биполярни подтипове. J Psychiatr Res . 2009;43(3):230-238.
7. Лица JE, Coryell WH, Solomon DA, et al. Смесено състояние и самоубийство: ефектът на смесеното състояние върху суицидното поведение повече ли е от сбора на неговите части? Биполярно разстройство. 2018; 20 (1): 35-41.
8. Kamali M, Reilly-Harrington NA, Chang WC, et al. Биполярна депресия и суицидна идея: модератори и медиатори на сложна връзка. J Афект разстройство. 2019; 259: 164-172.
9. Chakrabarti S, Singh N. Психотични симптоми при биполярно разстройство и тяхното въздействие върху заболяването: систематичен преглед. Световна J психиатрия. 2022; 12 (9): 1204-1232.
10. Westman J, Hällgren J, Wahlbeck K, et al. Сърдечносъдова смъртност при биполярно разстройство: кохортно проучване на популация в Швеция. BMJ Open. 2013; 3 (4).
11. Fagiolini A, Chengappa KNR, Soreca I, Chang J. Биполярно разстройство и метаболитен синдром: причинни фактори, психиатрични резултати и икономическа тежест. Лекарства за ЦНС. 2008; 22 (8): 655-669.
12. Yates KF, Sweat V, Yau PL, et al. Влияние на метаболитния синдром върху познанието и мозъка: избран преглед на литературата. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(9):2060-2067.
13. Kessing LV, Vradi E, Andersen PK. Продължителност на живота при биполярно разстройство. Биполярно разстройство. 2015; 17 (5): 543-548.
14. Алианс за подкрепа на депресия и биполярно разстройство. Статистика за биполярно разстройство. www.dbsalliance.org/education/bipolar-disorder/bipolar-disorder-statistics. Accessed February 13, 2024.
15. Национален институт по психично здраве (NIMH). Биполярно разстройство. www.nimh.nih.gov/health/statistics/bipolar-disorder. Accessed February 19, 2024.
16. Kroon JS, Wohlfarth TD, Dieleman J, et al. Честота и рискови фактори за биполярно разстройство в общата популация: кохортно проучване, базирано на населението. Биполярно разстройство . 2013; 15 (3): 306-313.
17. Rowland TA, Marwaha S. Епидемиология и рискови фактори за биполярно разстройство. Ther Adv Psychopharmacol. 2018; 8 (9): 251-269.
18. Американска психиатрична асоциация. Диагностичен и статистически наръчник за психични разстройства. Пето издание (DSM-5). Арлингтън, Вирджиния: Американска психиатрична асоциация; 2013.
19. Wedig M, Weinstock L. Биполярно разстройство: причини, диагноза и лечение (Психология на емоциите, мотивациите и действията: психиатрична теория, приложения и лечения) . Plunkett JM, изд. Happauge, NY: Nova Science Publishers; 2011 г.
20. Baek JH, Park DY, Choi J, et al. Разлики между биполярно I и биполярно II разстройство в клинични характеристики, коморбидност и фамилна анамнеза. J Афект разстройство. 2011; 131 (1-3): 59-67.
21. Скали за оценка и измерване на безопасността
22. Quilty LC, Robinson JJ, Rolland JP и др. Структурата на скалата за оценка на депресията на Монтгомъри-Осберг по време на лечението на депресия. Int J Methods Psychiatr Res. 2013; 22 (3): 175-184.
23. Lukasiewicz M, Gerard S, Besnard A, et al. Скала за оценка на Young Mania: Как да тълкуваме числата? Определяне на прага на тежест и на минималната клинично значима разлика в кохортата EMBLEM. Int J Methods Psychiatr Res. 2013; 22 (1): 46-58.
24. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. През целия живот и 12-месечно разпространение на разстройство от биполярния спектър в репликацията на Националното проучване на коморбидността. Arch Gen психиатрия. 2007;64(5):543-552.
25. Биполярно разстройство. StatPearls–NCBI Книжна лавица. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558998. Accessed February 13, 2024.
26. Кернер Б. Генетика на биполярно разстройство. Appl Clin Genet. 2014; 7: 33-42.
27. Puderbaugh M, Emmady P. Невропластичност. StatPearls; 2023. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557811/. Accessed February 13, 2024.
28. Habtemariam S. Мозъчният невротрофичен фактор в невронната пластичност и неврорегенерация: нови фармакологични концепции за стари и нови лекарства. Neural Regen Res. 2018; 13 (6): 983-984.
29. Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, et al. Невробиология на биполярни разстройства: преглед на генетични компоненти, сигнални пътища, биохимични промени и находки за невроизображение. Braz J Психиатрия. 2020; 42 (5): 536-551.
30. Konopaske GT, Lange N, Coyle JT, Benes FM. Префронтална кортикална дендритна гръбначна патология при шизофрения и биполярно разстройство. ХОРА Психиатрия. 2014;71(12):1323-1331.
31. Jain A, Mitra P. Биполярно разстройство. StatPearls; 2023. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558998/. Accessed February 19, 2024.
32. Tunçel ÖK, Sarisoy G, Çetin E. Невротрофични фактори при пациенти с биполярно разстройство с манийен епизод. Turk J Med Sci. 2020; 50 (4): 985-993.
33. Shkundin A, Halaris A. Асоциации на BDNF/BDNF-AS SNPs с депресия, шизофрения и биполярно разстройство. J Pers Med. 2023; 13 (9).
34. Black D, Grant J. DSM-5 Guidebook–The Essential Companion to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth ed; 2014 г.
35. Сероквел (кветиапин). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 13, 2024.
36. Sachs G, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Кветиапин с литий или дивалпроекс за лечение на биполярна мания: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Биполярно разстройство. 2004;6(3):213-223.
37. Calabrese JR, Keck PEJ, Macfadden W, et al. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на кветиапин при лечението на биполярна I или II депресия. Am J Психиатрия. 2005; 162 (7): 1351-1360.
38. Bowden CL, Calabrese JR, Sachs G, et al. Плацебо-контролирано 18-месечно изпитване на поддържащо лечение с ламотрижин и литий при наскоро маниакални или хипоманийни пациенти с биполярно I разстройство. Arch Gen психиатрия. 2003;60(4):392-400.
39. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, et al. Рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване на дивалпроекс натрий с удължено освобождаване при лечение на остра мания. J Clin Psychiatry. 2006;67(10):1501-1510.
40. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Монотерапия с луразидон при лечение на биполярна I депресия: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Am J Психиатрия. 2014; 171 (2): 160-168.
41. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Луразидон като допълнителна терапия с литий или валпроат за лечение на биполярна I депресия: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Am J Психиатрия. 2014; 171 (2): 169-177.
42. Brown EB, McElroy SL, Keck PEJ, et al. 7-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо проучване на комбинацията оланзапин/флуоксетин срещу ламотрижин при лечението на биполярна I депресия. J Clin Psychiatry. 2006;67(7):1025-1033.
43. Calabrese JR, Durgam S, Satlin A, et al. Ефикасност и безопасност на луматеперон за големи депресивни епизоди, свързани с биполярно разстройство I или биполярно II: фаза 3 рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Am J Психиатрия. 2021; 178 (12): 1098-1106.
44. Weisler RH, Keck PEJ, Swann AC. Карбамазепинови капсули с удължено освобождаване като монотерапия за остра мания при биполярно разстройство: многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. J Clin Psychiatry. 2005;66(3):323-330.
45. Weisler RH. Карбамазепин капсули с удължено освобождаване при биполярно разстройство. Neuropsychiatr Dis Treat. 2006; 2 (1): 3-11.
46. ​​Bowden CL, Grunze H, Mullen J, et al. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за ефикасност и безопасност на кветиапин или литий като монотерапия за мания при биполярно разстройство. J Clin Psychiatry. 2005;66(1):111-121.
47. Zhihan G, Fengli S, Wangqiang L, et al. Комбинация от ламотрижин и литий за лечение на бързо циклично биполярно разстройство: резултати от мета-анализ. Предна психиатрия. 2022;13:913051.
48. Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Ламотрижин за лечение на биполярна депресия: независим мета-анализ и мета-регресия на индивидуални данни за пациенти от пет рандомизирани проучвания. Br J Психиатрия. 2009; 194 (1): 4-9.
49. Besag FMC, Vasey MJ, Sharma AN, Lam ICH. Ефикасност и безопасност на ламотрижин при лечението на биполярно разстройство през целия живот: систематичен преглед. Ther Adv Psychopharmacol. 2021;11:20451253211045870.
50. Volkmann C, Bschor T, Köhler S. Лечение с литий през целия живот при биполярни разстройства. Предна психиатрия. 2020; 11: 377.
51. Lamictal (ламотрижин). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 13, 2024.
52. Butler M, Urosevic S, Desai P, et al. Лечение на биполярно разстройство при възрастни: систематичен преглед. Rockville, MD: Агенция за изследвания и качество в здравеопазването. 2018 г.
53. Snyder GL, Vanover KE, Zhu H, et al. Функционален профил на нов модулатор на невротрансмисията на серотонин, допамин и глутамат. Психофармакология (Берл) . 2015; 232 (3): 605-621.
54. Caplyta (луматеперон). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 14, 2024.
55. Майер. Извън процес [онлайн]. 2022 г.
56. Cohen SP, Bhatia A, Buvanendran A, et al. Консенсусни насоки за употребата на интравенозни инфузии на кетамин за хронична болка от Американското дружество по регионална анестезия и медицина на болката, Американската академия по медицина на болката и Американското дружество на анестезиолозите. Reg Anesth Pain Med. 2018; 43 (5): 521-546.
57. Zarate CAJ, Brutsche NE, Ibrahim L, et al. Възпроизвеждане на антидепресантната ефикасност на кетамин при биполярна депресия: рандомизирано контролирано допълнително проучване. Биологична психиатрия. 2012;71(11):939-946.
58. Wilkowska A, Włodarczyk A, Gałuszko-Węgielnik M, et al. Интравенозни инфузии на кетамин при резистентна на лечение биполярна депресия: отворено натуралистично обсервационно проучване. Neuropsychiatr Dis Treat. 2021; 17: 2637-2646.
59. Zarate CAJ, Singh JB, Carlson PJ, et al. Рандомизирано проучване на антагонист на N-метил-D-аспартат при тежка депресия, устойчива на лечение. Arch Gen психиатрия. 2006;63(8):856-864.
60. Murrough JW, Iosifescu D V, Chang LC, et al. Антидепресивна ефикасност на кетамин при резистентна на лечение голяма депресия: рандомизирано контролирано проучване на две места. Am J Психиатрия . 2013; 170 (10): 1134-1142.
61. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, et al. Рандомизирано допълнително проучване на антагонист на N-метил-D-аспартат при резистентна на лечение биполярна депресия. Arch Gen психиатрия. 2010;67(8):793-802.
62. Coyle CM, Закони на KR. Използването на кетамин като антидепресант: систематичен преглед и мета-анализ. Hum Psychopharmacol. 2015; 30 (3): 152-163.
63. Matveychuk D, Thomas RK, Swainson J, et al. Кетамин като антидепресант: преглед на неговите механизми на действие и потенциални предсказващи биомаркери. Ther Adv Psychopharmacol. 2020;10:2045125320916657.
64. Wilkinson ST, Ballard ED, Bloch MH, et al. Ефектът на единична доза интравенозен кетамин върху суицидни идеи: систематичен преглед и мета-анализ на данни от индивидуални участници. Am J Психиатрия. 2018; 175 (2): 150-158.
65. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Антидепресантни ефекти на кетамин при пациенти с депресия. Биологична психиатрия. 2000;47(4):351-354.
66. Bennett R, Yavorsky C, Bravo G. Кетамин за биполярна депресия: биохимични, психотерапевтични и психеделични подходи. Предна психиатрия. 2022;13:867484.
67. Wu C, Ren C, Teng Z и др. Метаболизъм на церебралната глюкоза при биполярно разстройство: базиран на воксел мета-анализ на изследвания с позитронна емисионна томография. Поведение на мозъка. 2021;11(5):e02117.
68. Ино Х, Хонда С, Ямада К и др. Нива на глутаматергични неврометаболити при биполярно разстройство: систематичен преглед и мета-анализ на изследвания с протонна магнитна резонансна спектроскопия. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2023; 8 (2): 140-150.
69. Ouyang X, Wang Z, Luo M, et al. Кетаминът подобрява подобно на депресия поведение при мишки чрез увеличаване на усвояването на глюкоза, регулирано от ERK/GLUT3 сигналния път. Sci Rep. 2021;11(1):18181.
70. Chen MH, Li CT, Lin WC и др. Устойчив антидепресивен ефект на ниски дози кетамин и активиране в допълнителната двигателна зона и предния цингуларен кортекс при резистентна на лечение депресия: рандомизирано контролно проучване. J Афект разстройство. 2018; 225: 709-714.
71. Nugent AC, Diazgranados N, Carlson PJ, et al. Невронни корелати на бърз антидепресивен отговор към кетамин при биполярно разстройство. Биполярно разстройство. 2014; 16 (2): 119-128.
72. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Отслабване на антидепресантните ефекти на кетамин чрез антагонизъм на опиоидния рецептор. Am J Психиатрия. 2018; 175 (12): 1205-1215.
73. Zheng W, Zhou YL, Liu WJ и др. Предварително проучване на допълнителен кетамин за резистентна на лечение биполярна депресия. J Афект разстройство. 2020; 275: 38-43.
74. Apfel CC, Zhang K, George E, et al. Трансдермален скополамин за предотвратяване на следоперативно гадене и повръщане: систематичен преглед и мета-анализ. Clin Ther. 2010;32(12):1987-2002.
75. Ellis JS, Zarate CAJ, Luckenbaugh DA, Furey ML. История на лечението с антидепресанти като предиктор на отговора към скополамин: клинични последици. J Афект разстройство. 2014; 162: 39-42.
76. Davis KL, Berger PA, Hollister LE, Defraites E. Физостигмин при мания. Arch Gen психиатрия. 1978;35(1):119-122.
77. Cannon DM, Carson RE, Nugent AC, et al. Намалено свързване на мускаринов тип 2 рецептор при пациенти с биполярно разстройство. Arch Gen психиатрия. 2006;63(7):741-747. doi:10.1001/archpsyc.63.7.741
78. Takeuchi I, Suzuki T, Kishi T, et al. Ефект на скополамин бутилбромид върху индуцираната от клозапин хиперсаливация при пациенти с шизофрения: серия от случаи. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015; 13 (1): 109-112.
79. Скополамин при биполярна депресия. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04211961. Accessed March 18, 2024.
80. Miravalles C, Kane R, McMahon E, et al. Ефикасност и безопасност на скополамин в сравнение с плацебо при лица с биполярно разстройство, които преживяват депресивен епизод (SCOPE-BD): протокол от проучване за рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване. Изпитания. 2022; 23 (1): 339.
81. Smith CM, Santalucia M, Bunn H, Muzyk A. Сублингвален дексмедетомидин за лечение на възбуда при пациенти с шизофрения и биполярно разстройство. Clin Psychopharmacol Neurosci . 2023; 21 (2): 215-221.
82. Preskorn SH, Zeller S, Citrome L, et al. Ефект на сублингвалния дексмедетомидин срещу плацебо върху остра възбуда, свързана с биполярно разстройство: рандомизирано клинично изпитване. ХОРА. 2022;327(8):727-736.
83. Citrome L, Risinger R, Rajachandran L, Robison H. Сублингвален дексмедетомидин за възбуда, свързана с шизофрения или биполярно разстройство: post hoc анализ на броя, необходим за лечение, броя, необходим за увреждане и вероятността да бъде подпомогнат или увреден. Adv Ther. 2022;39(10):4821-4835.
84. Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Възможности за лечение на остра възбуда при психиатрични пациенти: теоретични и емпирични доказателства. Cureus. 2019;11(11):e6152.
85. Игалми (дексмедетомидин). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 20, 2024.
86. Kane JM, Harary E, Eshet R, et al. Ефикасност и безопасност на TV-46000, дългодействаща, подкожна, инжекционна форма на рисперидон, за шизофрения: рандомизирано клинично проучване в САЩ и България. Ланцетна психиатрия. 2023; 10 (12): 934-943.
87. Markowicz M, Kubisiak M, Asendrych-Wicik K, et al. Дългодействащи инжекционни антипсихотици - преглед на формулировката и in vitro разтваряне. Фармацевтика. 2023; 16:28.
88. Nanaki S, Barmpalexis P, Papakonstantinou Z, et al. Приготвяне на нови депо микросфери на рисперидон на базата на нови биосъвместими поли(алкилен адипат) полиестери като дългодействащи инжекционни формулировки. J Pharm Sci. 2018; 107 (11): 2891-2901.
89. Rykindo (рисперидон). Информация за предписване. Посетен на 14 февруари 2024 г. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 20, 2024.
90. Юнуса I, El Helou ML. Употребата на рисперидон при поведенчески и психологически симптоми на деменция: преглед на фармакологията, клинични доказателства, регулаторни одобрения и употреба извън етикета. Front Pharmacol. 2020; 11: 596.
91. Chiang KJ, Tsai JC, Liu D, et al. Ефикасност на когнитивно-поведенческата терапия при пациенти с биполярно разстройство: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. PLoS One. 2017;12(5):e0176849.
92. Lam DH, Watkins ER, Hayward P, et al. Рандомизирано контролирано проучване на когнитивна терапия за предотвратяване на рецидив за биполярно афективно разстройство: резултат от първата година. Arch Gen психиатрия. 2003;60(2):145-152.
93. Франк Е. Лечение на биполярно разстройство: Ръководство на клинициста за междуличностна и социална ритъм терапия (серия Ръководство за индивидуално лечение, основано на доказателства). Лица Й. Б., изд. 2007 г.
94. Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, et al. Двугодишни резултати за междуличностна и социална ритъм терапия при лица с биполярно I разстройство. Arch Gen психиатрия. 2005;62(9):996-1004.
95. Zengin G, Topak OZ, Atesci O, Culha Atesci F. Ефикасността и безопасността на транскраниалната магнитна стимулация при резистентна на лечение биполярна депресия. Психиатър Дунав. 2022;34(2):236-244.
96. Brunelin J, Jalenques I, Trojak B, et al. Ефикасността и безопасността на нискочестотната повтаряща се транскраниална магнитна стимулация за резистентна на лечение депресия: резултатите от голямо многоцентрово френско RCT. Мозъчен стимул. 2014; 7 (6): 855-863.
97. Kaiser J, Nay K, Horne CR, et al. CaMKK2 като нововъзникваща цел за лечение на биполярно разстройство. Мол психиатрия. 2023; (август): 1-12.
98. Scott JW, Park E, Rodriguiz RM, et al. Автофосфорилирането на CaMKK2 генерира автономна активност, която е нарушена от T85S мутация, свързана с тревожност и биполярно разстройство. Sci Rep. 2015; 5: 14436.
99. Akarsu S, Bolu A, Aydemir E, et al. Връзката между броя на манийните епизоди и показателите за оксидативен стрес при биполярно разстройство. Психиатрично изследване. 2018; 15 (5): 514-519.
100. Huang W, Liu Y, Luz A, et al. Зависимата от калций/калмодулин протеин киназа киназа 2 регулира експанзията на индуцирани от тумор миелоидни супресорни клетки. Преден имунол. 2021;12:754083.
101. Kuloglu M, Ustundag B, Atmaca M, et al. Нива на липидна пероксидация и антиоксидантни ензими при пациенти с шизофрения и биполярно разстройство. Клетъчна биохимична функция. 2002;20(2):171-175.
102. Cudney LE, Sassi RB, Behr GA, et al. Промените в циркадните ритми са свързани с повишена липидна пероксидация при жени с биполярно разстройство. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17 (5): 715-722.
103. Ying L, Li N, He Z, et al. Фибробластният растежен фактор 21 подобрява индуцираната от диабет ендотелна дисфункция в миша аорта чрез активиране на CaMKK2/AMPKα сигналния път. Клетъчна смърт Dis. 2019; 10 (9): 665.
104. Versace A, Andreazza AC, Young LT и др. Повишени серумни измервания на липидна пероксидация и анормално префронтално бяло вещество при евтимични биполярни възрастни: към периферни биомаркери на биполярно разстройство. Мол психиатрия. 2014; 19 (2): 200-208.
105. Куадрадо А, Манда Г, Хасан А и др. Транскрипционен фактор Nrf2 като терапевтична цел за хронични заболявания: подход на системната медицина. Pharmacol Rev. 2018; 70 (2): 348-383.
106. Wang S, Yi X, Wu Z и др. CAMKK2 определя чувствителността към фероптоза на меланомните клетки чрез регулиране на AMPK-NRF2 пътя. J Invest Dermatol. 2022; 142 (1): 189-200.e8.
107. Кеталар (кетамин хидрохлорид). Информация за предписване. Посетен на 22 февруари 2024 г. www.fda.gov/medwatch.
108. Transderm Scop (трансдермална система със скополамин). Информация за предписване. www.fda.gov/Safety/MedWatch. Accessed February 22, 2024.
109. Игалми (дексмедетомидин). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 22, 2024.
110. Рисперидал (рисперидон). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 22, 2024.
111. Когнитивно-поведенческа терапия–Клиника Майо. www.mayoclinic.org/tests-procedures/cognitive-behavioral-therapy/about/pac-20384610. Accessed February 22, 2024.
112. Транскраниална магнитна стимулация – Mayo Clinic. www.mayoclinic.org/tests-procedures/transcranial-magnetic-stimulation/about/pac-20384625. Accessed February 22, 2024.
113. CPNP Foundation, Health NA on M. Характеризиране на връзката между лица с психични заболявания и фармацевти в общността; 2012. www.nami.org. Accessed February 21, 2024.
114. Gianfrancesco FD, Sajatovic M, Rajagopalan K, Wang RH. Придържане към антипсихотично лечение и свързана употреба на грижи за психичното здраве сред индивиди с биполярно разстройство. Clin Ther. 2008;30(7):1358-1374.
115. Swartz HA, Fagiolini A. Сърдечно-съдови заболявания и биполярно разстройство: риск и клинични последици. J Clin Psychiatry. 2012;73(12):1563-1565.
116. Jawad I, Watson S, Haddad PM, et al. Неспазване на лекарствата при биполярно разстройство: наративен преглед. Ther Adv Psychopharmacol. 2018; 8 (12): 349-363.
117. Кемп ДЕ. Управление на страничните ефекти, свързани с често използвани лечения за биполярна депресия. J Афект разстройство. 2014; 169 (Допълнение): S34-S44.
118. Литобид (литиев карбонат). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 14, 2024.
119. Дивалпроекс (натриев валпроат). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 13, 2024.
120. Equetro (карбамазепин). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 14, 2024.
121. Symbyax (оланзапин/флуоксетин). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch.  Accessed February 14, 2024.
122. Латуда (луразидон). Информация за предписване. www.fda.gov/medwatch. Accessed February 13, 2024.
123. Titulaer J, Radhe O, Danielsson K, et al. Медиирани от луматеперон ефекти върху невротрансмисия, медиирана от префронтален глутаматергичен рецептор: зависим от допамин D (1) рецепторен механизъм. Eur Neuropsychopharmacol. 2022;62:22-35.

Съдържанието в тази статия е само за информационни цели. Съдържанието не е предназначено да замести професионален съвет. Разчитането на каквато и да е информация, предоставена в тази статия, е единствено на ваш собствен риск.