Преглед на ревматоидния артрит за фармацевти
US Pharm. 2022; 47 (11): 36-71.
РЕЗЮМЕ: Ревматоидният артрит (RA) се причинява от автоимунен отговор, при който имунната система атакува синовиалните тъкани на ставите и други тъкани. Терапията се фокусира върху подхода от лечение към целта, обикновено включващ започване и титриране на модифициращи заболяването антиревматични лекарства (DMARD) с цел ремисия на заболяването или значително облекчаване на симптомите, в зависимост от тежестта. Метотрексатът е препоръчителното DMARD за започване при повечето пациенти, въпреки че употребата му зависи от индивидуалните характеристики на пациента и общото вземане на решения. Добавянето на други DMARDs, включително биологични агенти, може да се обмисли с напредването на лечението. Предвид сложното дозиране, профилите на нежелани събития и потенциално високите разходи, свързани с фармакотерапията на RA, фармацевтите могат да извършват полезни услуги както за пациентите, така и за предписващите лекари.
Ревматоидният артрит (RA) е хронично автоимунно заболяване, характеризиращо се с възпаление на синовиалната тъкан в ставите, което води до болки в ставите и скованост. Първоначално най-често се засягат малките стави на ръцете и китките, с потенциална прогресия към коленете, глезените, раменете, лактите и други стави. С течение на времето RA може да има извънставни прояви, включващи други телесни системи и органи, като сърце, бели дробове и бъбреци. 1-3
Епидемиология
RA е едно от най-честите автоимунни заболявания, с изчислено разпространение от около 0,5% в Съединените щати (в сравнение с 0,24% в световен мащаб). 4.5 RA обикновено се развива в средна възраст; степента на развитие преди 50-годишна възраст е <1%, а разпространението нараства с нарастване на възрастта. 6 Жените са по-често засегнати, с изчислен риск през целия живот от 3,6% в сравнение с 1,7% за мъжете. 6 Генетиката и фамилната анамнеза също играят роля в риска през целия живот, тъй като честотата на RA е 3,02 пъти и 4,64 пъти по-голяма при лица със засегнати родители и съответно братя и сестри, отколкото при тези без засегнати роднини от първа степен. 7
Доказано е също, че външни фактори влияят върху случаите на развитие на ревматоиден артрит през целия живот, като пушенето е най-добре установеният от тях. Проучванията показват, че цигареният дим може почти да удвои риска от развитие на ревматоиден артрит. 8 Затлъстяването, диетата и професионалното излагане на силициев прах са други външни фактори, свързани с повишен риск от RA. 9
Патофизиология
RA се описва най-точно като имуномедиирано възпалително заболяване. 3 При ревматоиден артрит имунната система не е в състояние да разграничи собствената тъкан от несобствената тъкан, така че атакува синовиалните тъкани и други съединителни тъкани, инициирайки имунна каскада и дисрегулация на възпалителния път. Факторите, които предизвикват този възпалителен процес, не са добре разбрани, но нормалните имунни процеси са повлияни отрицателно. Това може да доведе до възпаление, клетъчна пролиферация и разрушаване на тъкани и течности. 1-3.10
Цитрулинът е аминокиселина, генерирана чрез посттранслационна модификация на аргинилни остатъци от пептидил аргинин деиминази. Процесът на цитрулинизация е необходим за образуването на кожата и други физиологични функции. При пациенти с RA възниква автоимунен отговор срещу цитрулинирани пептиди, който се медиира от антицитрулинирани пептидни антитела (ACPA). 1-3.11
Обичайно е Т-клетъчните аномалии да присъстват при пациенти с RA. Една такава аномалия е преувеличената клъстерна диференциация (CD) 4+ Т-клетъчна активност, което предполага, че анормалното Т-клетъчно активиране може да допринесе за патогенезата на заболяването. Дендритните клетки експресират цитокини, човешки левкоцитен антиген клас II молекули (основен хистосъвместим комплекс [MHC] II) и костимулиращи молекули CD80/86; те също участват в представянето на антигена и активирането на Т-клетките. 12
Т клетките изискват два сигнала за активиране; първият сигнал е антиген-специфичен, включващ МНС, а вторият сигнал включва взаимодействието на CD80/86 върху дендритната клетка с CD28 върху Т клетката. След като Т-клетката се активира от дендритната клетка, Т-клетката секретира повече възпалителни цитокини (интерлевкин [IL]-4, IL-6, IL-12), насърчавайки клетъчната пролиферация ( МАСА 1 ). 12 Когато тези цитокини, получени от Т клетки, се освободят, повече Т клетки се активират, стимулирайки диференциацията на В-клетките в плазмени клетки. Това активиране води до каскада от системни ефекти, включително намалено производство на хиалуронан (основен лубрикант на синовиалната течност); повишено производство на матрична металопротеиназа, която разгражда матрицата на ставния хрущял и води до костна резорбция; и увреждане на хрущяла, причинено от имунни комплекси, медиирани от антитела на плазмени клетки ( ФИГУРА 1 ). 13.14 Полученото увреждане на ставите набира повече неутрофили, Т клетки и В клетки в ставното пространство, причинявайки ангиогенеза и хиперплазия на синовиалната мембрана. 1-3,12,13,15,16
Диагностика и тестване
Класификационните критерии на Американския колеж по ревматология (ACR)/Европейската лига срещу ревматизма 2010 за ревматоиден артрит се използват за класифициране на пациенти с определено подуване на поне една става при клиничен преглед, чието синовиално възпаление не се обяснява по-добре с друга диагноза. 17 На домейни A до D се присвояват точки въз основа на засягане на ставите, продължителност на симптомите, серологични резултати и статус на реактанта в острата фаза. Точките от всеки от домейните се сумират, за да се получи общият резултат. Необходим е общ резултат от 6 или повече, за да се класифицира пациент с определен RA; въпреки това, не всички пациенти с RA ще получат този висок първоначален резултат. Критериите за класификация използват различни лабораторни находки, за да определят точки за диагностика, включително ревматоиден фактор (RF), ACPA, С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (ESR). 17
Няма нито един лабораторен тест за RA, което прави окончателната диагноза предизвикателство. 1-3.17 RF, антитяло, специфично за имуноглобулини, се открива при 60% до 90% от пациентите с РА. 18 Наличието на RF не е непременно диагностика на RA, тъй като може да се появи при други заболявания на съединителната тъкан и хронични инфекции и дори при здрави хора. В сравнение с RF, ACPA има подобна чувствителност, но по-голяма специфичност. Фактът, че ACPA може да бъде открит до 15 години преди началото на клиничните симптоми на РА, показва предклинична фаза на заболяването, в която вече се случва имунологично активиране. 3 Ако и RF, и ACPA са положителни, чувствителността и специфичността на диагнозата се увеличават значително. 17.19 Наличието на антитела при RA е известно като серопозитивна RA, което е важна класификация за диагностика. Възпалителните маркери като ESR и CRP са склонни да бъдат повишени при RA, но са неспецифични за диагностични цели. 1,2,17
Лечение
Предлага се широка гама от терапевтични възможности за RA. Целите на лечението са да се намали възпалението на ставите, да се предотврати по-нататъшно разрушаване на ставите и да се намали свързаната с тях болка. Медикаментите, използвани за предотвратяване на увреждане на ставите, се категоризират на синтетични и биологични DMARDs ( ТАБЛИЦА 2 ). 20-42
Пациенти, които не са лекувани с DMARD, с умерена до висока активност на заболяването: Монотерапията с метотрексат (MTX) е лечението на избор за нелекувани досега пациенти, които имат умерена до висока активност на заболяването. двадесет и едно До голяма степен въз основа на добре установени данни за ефикасност и безопасност, както и като цяло на ниската цена на лечението, MTX се препоръчва пред други конвенционални синтетични DMARDs (csDMARDs), целеви синтетични DMARDs (tsDMARDs), биологични DMARDs (bDMARDs) и свързаните комбинирани терапии. Това е разширена препоръка, тъй като предишните насоки не съдържаха препоръка за предпочитано DMARD при новодиагностицирани пациенти с RA с умерена до висока активност на заболяването; по-старите насоки препоръчват само еднократно DMARD вместо двойна или тройна терапия. 21:43-45
Освен това избягването на рутинна съпътстваща глюкокортикоидна терапия е условно препоръчително пред системната употреба при нелекувани досега пациенти. 22 Единствената ситуация, в която трябва да се обмисли добавянето на глюкокортикоиди към монотерапията с csDMARD, е когато началото на действие на DMARD може да не е подходящо за навременно лечение на пациента. Терапията с глюкокортикоиди може да служи като подходящ краткосрочен мост до установяване на адекватен отговор. Това лечение трябва да даде приоритет на най-ниската ефективна доза, за да се предотвратят дългосрочни неблагоприятни ефекти (AE). За да се избегнат подобни токсични ефекти, употребата на глюкокортикоиди трябва да бъде ограничена до продължителност от не повече от 3 месеца. 22
Пациенти, които не са лекувани с DMARD, с ниска активност на заболяването: В условията на ниска активност на заболяването, MTX като монотерапия с DMARD вече не е предпочитаното лечение от първа линия. 21.46 Вместо това, въз основа на неговия като цяло по-благоприятен AE профил, хидроксихлорохинът сега се разглежда като най-добре поддържаната опция за лечение при липса на по-тежко заболяване. По подобни причини сулфасалазинът също е условно предпочитан пред MTX при тази настройка. Въпреки това, MTX може да се има предвид при пациенти в горния край на диапазона с ниска активност на заболяването или при пациенти, които притежават идентифицирани отрицателни прогностични фактори. Лефлуномид не се препоръчва пред други csDMARDs поради свързаните разходи и по-тесния терапевтичен прозорец в сравнение с MTX; следователно, като цяло трябва да се избягва. 21,46,47
Дозиране и приложение на MTX: Когато се стартира MTX, неговата оптимизация трябва да бъде приоритетна, преди да се добавят други DMARD или да се сменят агенти. Въпреки това, дори и с тази препоръка, предпочитанията и опитът на пациента трябва да се вземат предвид при избора на лечение. 20.21
Като цяло, пероралната форма на MTX е предпочитана за лечение на RA. Въпреки че подкожната формулировка може да бъде по-ефикасна в някои условия, лекотата и удобството на перорално приложение са предимства, за които се счита, че превъзхождат възможните ползи от подкожното приложение. 20.21 Дозировката на пероралния MTX трябва да започне или да се титрира до поне 15 mg веднъж седмично в рамките на 4 до 6 седмици. Това се препоръчва при по-консервативно започване и титриране, достигащо седмични дози от <15 mg. В ситуации на лоша поносимост към орален MTX, трябва да се обмислят режими на разделни перорални дози или седмични подкожни инжекции. Тези корекции са за предпочитане пред преминаването към алтернативни DMARDs; въпреки това се препоръчва да се вземат предвид предпочитанията на пациента, преди да се направят такива промени. 20.21
Модифициране на лечението
Лечение на целта: При пациенти с ревматоиден артрит, които приемат DMARDs, но не постигат целите на терапията си, заболяването трябва да се управлява в съответствие с подхода от лечение към цел. В тези случаи трябва да се използва структуриран подход, включващ внимателно наблюдение и корекция, за да се оптимизира лечението и да се сведе до минимум активността на заболяването. Това е силно препоръчително пред обичайната грижа. Като цяло, този подход набляга на оптимизирането на дозата на отделните DMARDs заедно с разумното добавяне на последващи DMARDs, когато е подходящо. 48,49
При определяне на подхода към терапията трябва да се използва споделен процес на вземане на решения, при който пациентът има автономия при планирането на лечението и управлението. Започнатото лечение трябва да бъде оценено в рамките на 3 месеца, за да се оцени поносимостта и ефикасността на лечебния план. Когато пациентът достигне целевата цел, трябва да се обмисли процес на намаляване, след като се постигне 6-месечна продължителност. Тази практика, заедно с поддържането на поне едно DMARD в терапевтична доза, може да помогне за минимизиране на риска от обостряния и възможни тежки увреждания, свързани с внезапно спиране на DMARDs. 48,49
Предишни насоки подкрепяха използването на тройна терапия (комбиниран режим на MTX, сулфасалазин и хидроксихлорохин) при пациенти с неуспешна монотерапия с MTX. Насоките за ACR от 2021 г. препоръчват вместо това добавянето на bDMARD или tsDMARD към монотерапия с MTX, посочвайки предимството на максимално ефективно подобрение за най-кратък период от време. Тази препоръка трябва да се обмисли внимателно при пациенти с ниски доходи или при пациенти със специфична непоносимост към определени DMARDs. При тези, които вече приемат специфични bDMARDs или tsDMARDs, които не са целеви, се препоръчва преминаване към DMARD от друг клас вместо опции в рамките на същия клас. 21.50 часа
Прекратяване на DMARD: Внезапното спиране на DMARD може да доведе до негативни резултати. В краткосрочен план съществува повишен риск от пристъпи и остра болка и екзацербация; в дългосрочен план може да възникне необратимо увреждане на ставите. Поради това рязкото спиране на DMARD обикновено не се препоръчва. Когато е желателно да се преустанови DMARD, това трябва да стане постепенно, постепенно под наблюдението на предписващия лекар. Преди да се обмисли намаляване на дозата, поне едно DMARD трябва да остане терапевтично и пациентът трябва да бъде установен в таргетната активност на заболяването за минимум 6 месеца. двадесет и едно
По принцип не се препоръчва намаляване на дозата на стабилната терапия с DMARD. Това се дължи на риска от подбуждане на факли. Оценката на целесъобразността на преустановяването трябва да се направи на индивидуална основа. Ако лечението трябва да бъде намалено или прекратено, трябва да се избягва рязкото прекъсване, за да се предотвратят тези нежелани реакции. двадесет и едно
При пациенти на установена тройна терапия се препоръчва постепенно спиране на сулфасалазин вместо постепенно спиране на хидроксихлорохин. Това се дължи на по-слабата устойчивост на лечение със сулфасалазин въз основа на неговия профил на AE. двадесет и едно Ако пациент на установен MTX плюс bDMARD или tsDMARD иска да спре приема на DMARD, се препоръчва постепенно спиране на MTX вместо bDMARD или tsDMARD, въпреки че MTX се препоръчва като монотерапия. Това е така, защото пациентите, които приемат комбинация от MTX и bDMARD или tsDMARD, вероятно са имали неадекватен отговор на монотерапията с MTX и са изложени на риск от недостатъчно лечение, ако се намали до само MTX. двадесет и едно Вижте ТАБЛИЦА 3 за препоръки относно лечението на RA при избрани популации. двадесет и едно
Ролята на фармацевта
Управлението на RA може да бъде сложно. Предвид сложното дозиране, AE профилите и потенциално високите разходи, свързани с фармакотерапията на RA, фармацевтите могат да извършват полезни услуги както за пациентите, така и за предписващите лекари. Консултациите с фармацевт могат да предоставят на пациентите съществена информация, включително информираност за възможни нежелани реакции, познания за лекарствените взаимодействия и важността на спазването на лечението. Освен това фармацевтите могат да предложат на предписващите ценни перспективи, тъй като техните знания и опит могат да информират за избора на лекарства въз основа на специфични нужди на пациента, като непоносимост, взаимодействия и ненужни разходи за лекарства. 51
ПРЕПРАТКИ
1. Chauhan K, Jandu JS, Goyal A, Al-Dhahir MA. Ревматоиден артрит. В StatPearls [Интернет]. Островът на съкровищата, Флорида: StatPearls Publishing; януари 2022 г.
2. Aletaha D, Smolen J. Диагностика и лечение на ревматоиден артрит: преглед. ХОРА . 2018; 320 (13): 1360-1372.
3. Център за артрит Джонс Хопкинс. Патофизиология на РА. www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-arthritis/ra-pathophysiology-2/. Accessed August 29, 2022.
4. Hunter TM, Boytsov NN, Zhang X, et al. Разпространение на ревматоиден артрит сред възрастното население на Съединените щати в базите данни с искове за здравеопазване, 2004-2014 г. Rheumatol Int . 2017; 37 (9): 1551-1557.
5. Cross M, Smith E, Hoy D, et al. Глобалната тежест на ревматоидния артрит: оценки от проучването Global Burden of Disease 2010. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1316-1322.
6. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, et al. Рискът през целия живот от ревматоиден артрит в зряла възраст и други възпалителни автоимунни ревматични заболявания. Артрит Rheum. 2011;63(3):633-639.
7. Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Фамилни асоциации на ревматоиден артрит с автоимунни заболявания и свързани състояния. Артрит Rheum . 2009;60(3):661-668.
8. Ishikawa Y, Terao C. Въздействието на пушенето на цигари върху риска от ревматоиден артрит: наративен преглед. клетки . 2020; 9 (2): 475.
9. Myasoedova E, Davis J, Matteson EL, Crowson CS. Променя ли се епидемиологията на ревматоидния артрит? Резултати от проучване на честотата на населението, 1985-2014 г. Ann Rheum Dis. 2020; 79 (4): 440-444.
10. Kuek A, Hazleman BL, Ostör AJK. Имунно-медиирани възпалителни заболявания (IMID) и биологична терапия: медицинска революция. Следдипломна степен при Дж . 2007;83(978):251-260.
11. Valesini G, Gerardi MC, Iannuccelli C, Pacucci VA, et al. Цитрулиране и автоимунитет. Autoimmun Rev. 2015; 14 (6): 490-497.
12. Akdis M, Aab A, Altunbulakli C, et al. Интерлевкини (от IL-1 до IL-38), интерферони, трансформиращ растежен фактор b и TNF-a: рецептори, функции и роли при заболявания. J Allergy Clin Immunol . 2016; 138 (4): 984-1010.
13. McInnes IB, Schett G. Патогенезата на ревматоидния артрит. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219.
14. Gibofsky A. Преглед на епидемиологията, патофизиологията и диагностиката на ревматоиден артрит. Am J Manag Care. 2012; 18 (допълнение 13): S295-S302.
15. Zhang J, Hu X, Dong X и др. Регулиране на активността на Т клетките при ревматоиден артрит чрез новия слят протеин IgD-Fc-Ig. Преден имунол. 2020; 11: 755.
16. Huppa JB, Davis MM. Разпознаване на Т-клетъчен антиген и имунологичен синапс. Nat Rev Immunol . 2003;3(12):973-983.
17. Кей Дж, Upchurch KS. ACR/EULAR 2010 критерии за класификация на ревматоидния артрит. Ревматология (Оксфорд). 2012; 51 (допълнение 6): vi5-vi9.
18. Tiwari V, Jandu JS, Bergman MJ. Ревматоиден фактор. StatPearls [Интернет]. Островът на съкровищата, Флорида: StatPearls Publishing; януари 2022 г.
19. Папа JE, Movahedi M, Rampakakis E, et al. ACPA и RF като предиктори на продължителна клинична ремисия при пациенти с ревматоиден артрит: данни от Инициативата за изследване на най-добрите практики в Онтарио (OBRI). RMD Open. 2018;4(2):e000738.
20. Bello AE, Perkins EL, Jay R, Efthimiou P. Препоръки за оптимизиране на лечението с метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит. Отворен достъп Rheumatol. 2017; 9: 67-79.
21. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. Насоки на Американския колеж по ревматология за 2021 г. за лечение на ревматоиден артрит. Грижа за артрит Res (Hoboken) . 2021;73(7):924-939.
22. Kumar P, Banik S. Възможности за фармакотерапия при ревматоиден артрит. Clin Med Insights Артрит Мускулно-скелетно разстройство. 2013; 6: 35-43.
23. Maddison P, Kiely P, Kirkham B, et al. Лефлуномид при ревматоиден артрит: препоръки чрез процес на консенсус. Ревматология (Оксфорд) . 2005;44(3):280-286.
24. Плаквенил (хидроксихлорохин) листовка. Сейнт Майкъл, Барбадос: Concordia Pharmaceuticals Inc; януари 2017 г.
25. Листовка на азулфидин (сулфасалазин). Ню Йорк, Ню Йорк: Pfizer Inc; август 2021 г.
26. Xeljanz (тофацитиниб) листовка. Ню Йорк, Ню Йорк: Pfizer Inc; май 2018 г.
27. Олумиант (барицитиниб) листовка. Индианаполис, IN: Lilly USA, LLC; май 2022 г.
28. Листовка в опаковката Rinvoq (upadacitinb). Северно Чикаго, Илинойс: AbbVie Inc; януари 2022 г.
29. Листовка на Humira (адалимумаб). Северно Чикаго, Илинойс: Abbott Laboratories; декември 2011 г.
30. Cimzia (цертолизумаб пегол) листовка. Смирна, Джорджия: UCB, Inc; януари 2017 г.
31. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, et al. Двугодишни клинични и радиографски резултати с комбинирана терапия с етанерцепт-метотрексат спрямо монотерапия при ранен ревматоиден артрит: двугодишно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване. Артрит Rheum . 2010;62(3):674-682.
32. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Етанерцепт срещу метотрексат при пациенти с ранен ревматоиден артрит: двугодишни радиографски и клинични резултати. Артрит Rheum. 2002;46(6):1443-1450.
33. Листовка на Simponi (golimumab). Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.; декември 2011 г.
34. Листовка на Remicade (инфликсимаб). Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; ноември 2013 г.
35. Листовка в опаковката Kineret (anakinra). Стокхолм, Швеция: Swedish Orphan Biovitrum AB; декември 2012 г.
36. Alten R, Gomez-Reino J, Durez P, et al. Ефикасност и безопасност на човешкото анти-IL-1b моноклонално антитяло канакинумаб при ревматоиден артрит: резултати от 12-седмично, фаза II, проучване за определяне на дозата. BMC мускулно-скелетно разстройство. 2011;12:153.
37. Актемра (тоцилизумаб) листовка. Южен Сан Франциско, Калифорния: Genentech, Inc; октомври 2013 г.
38. Кевзара (сарилумаб) листовка. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis U.S. LLC; април 2018 г.
39. Ритуксан (ритуксимаб) листовка. Южен Сан Франциско, Калифорния: Genentech, Inc; февруари 2010 г.
40. Листовка на Orencia (абатацепт). Принстън, Ню Джърси: Bristol-Myers Squibb; декември 2013 г.
41. Дозировка и приложение на Saphnelo (anifrolumab-fnia). www.saphnelo.com/hcp/dosing.html. Accessed August 29, 2022.
42. Листовка на Benlysta (белимумаб). Research Triangle Park, Северна Каролина: GlaxoSmithKline; юни 2018 г.
43. Curtis JR, Palmer JL, Reed GW, et al. Резултати от реалния свят, свързани с тройната терапия с метотрексат, сулфасалазин и хидроксихлорохин срещу комбинирана терапия с инхибитор на фактор на туморна некроза/метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит. Грижа за артрит Res (Hoboken) . 2021;73(8):1114-1124.
44. Erhardt DP, Cannon GW, Teng CC, et al. Ниски нива на персистиране при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с тройна терапия и нежелани лекарствени реакции, свързани със сулфасалазин. Грижа за артрит Res (Hoboken) . 2019;71(10):1326-1335.
[ PMC безплатна статия ] [ PubMed ] 45. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 Насоки на Американския колеж по ревматология за лечение на ревматоиден артрит. Ревматичен артрит . 2016;68(1):1-26.
46. Singh JA, Saag KJ, Bridges SL Jr, et al. 2015 Насоки на Американския колеж по ревматология за лечение на ревматоиден артрит. Грижа за артрит Res (Hoboken) . 2016;68(1):1-25.
47. Исхак М, Мохамед JS, Хамед К, Мирза AI. Лефлуномид или метотрексат? Сравнение на клиничната ефикасност и безопасност при пациенти с нисък социално-икономически ревматоиден артрит. Mod Rheumatol . 2011; 21 (4): 375-380.
48. Solomon DH, Bitton A, Katz JN, et al. Лекувайте до цел при ревматоиден артрит: факт, измислица или хипотеза? Ревматичен артрит . 2014;66(4):775-782.
49. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al. Целево лечение на ревматоиден артрит: препоръки на международна работна група. Ann Rheum Dis . 2010;69(4):631-637.
50. Sauer BC, Teng CC, Tang D, et al. Устойчивост с конвенционална тройна терапия срещу инхибитор на фактор на туморна некроза и метотрексат при американски ветерани с ревматоиден артрит. Грижа за артрит Res (Hoboken) . 2017; 69 (3): 313-322.
51. Bornstein C, Craig M, Tin D. Практически насоки за фармацевти: фармакологично управление на ревматоиден артрит с традиционни и биологични модифициращи заболяването антиревматични лекарства. Can Pharm J (Ott) . 2014; 147 (2): 97-109.
Съдържанието в тази статия е само за информационни цели. Съдържанието не е предназначено да замести професионален съвет. Разчитането на каквато и да е информация, предоставена в тази статия, е единствено на ваш собствен риск.
